Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Моногенні хвороби
Клініка і генетика деяких моногенних хвороб
Аатосомно-домін6антні захворювання

Автосомно-домінантна ознака — це ознака, яка фенотипічно виявляється в гетерозиготному стані, тобто людина, яка має нормальний алель і патологічний мутантний алель гена, буде хворою. Ген захворювання в цьому випадку позначається А, нормальний алель гена — а. Генотип хворого частіше Аа, рідше АА; генотип здорового — аа.

Для автосомно-домінантних захворювань характерно:

1. У родоводі хворої дитини, як правило, хворий один із батьків; особи обох статей хворіють із однаковим ступенем вірогідності; від хворого батька хворобу успадковують і хлопчики, і дівчатка. Детальну характеристику родоводу наведено в п. 4.2.1.

2. Народження хворої дитини у здорових батьків пов’язане із щойно виниклою мутацією. Така ситуація особливо характерна для тяжких захворювань із зниженням репродуктивної здатності (практично всі випадки в популяції є результатом нових мутацій). Вірогідність виникнення такої ж Мутації вкрай низька, і в сім’ї зазвичай буває тільки одна хвора дитина. Генні мутації частіше відбуваються при сперматогенезі, ніж при овогенезі, і вірогідність їх підвищується з віком батька.

3. Летальна дія гена в гомозиготному стані. Наприклад, у гомозигот (АА) за Геном ахондроплазії тяжкі деформації скелета призводять до загибелі плода в ембріональному періоді, і всі хворі з ахондроплазією тільки гетерозиготні (Аа). Летальність гомозигот описана при брахідактилії, синдромі Марфана та ін.

2. Неповна пенетрантність гена. Пенетрантність — частота фенотипічного прояву гена в популяції особин, які є його носіями. Виражається у відсотках кількості особин, у яких фактично цей ген виявляється. Наприклад, пенетрантність полідактилії, успадкованої автосомно-домінантно, становить 65 %. Це означає, що з 100 осіб, які мають домінантний ген захворювання, 65 будуть хворі, а 35 — здорові. Неповна пенетрантність гена пояснюється впливом генів-модифікаторів, хоча її молекулярні механізми у кожному окремому випадку не завжди вивчені.

3. Варіювальна експресивність захворювання. Експресивність — індивідуальна варіабельність проявів ознаки у різних хворих. При дуже низькій експресивності гена стерті клінічні форми хвороби можуть не діагностуватися, або наявні ознаки не пов’язують із захворюванням, що передається в сім’ї. Так, клінічними ознаками синдрому Марфана, який у цьому випадку не завжди розпізнається, можуть бути астенічна статура, Сколіоз, міопія, а єдиним мінімальним клінічним проявом міотонічної дистрофії може бути катаракта або порушення серцевої провідності. Полікістоз нирок (дорослий тип з автосомно-домінантним типом успадкування) може в одних хворих виявлятися ранньою нирковою недостатністю, а в інших у тому ж віці — тільки гіпертензією при збереженні нормальної функції нирок.

Клінічні прояви автосомно-домінантних синдромів у разі варіювальної експресивності у нащадків, як правило, не залежать від тяжкості захворювання у батьків і можуть мати вираженість різного ступеня.

4. Плейотропність — вплив одного гена на розвиток кількох ознак, що клінічно виявляється ураженням багатьох органів.

5. Ризик народження хворої дитини в сім’ї визначається генотипом батьків. При повній пенетрантності гена вірогідність успадковувати захворювання, якщо хворий один із батьків (Аа), дорівнює 50 %, якщо хворі батько і мати (Аа) — 75 %. Якщо батьки хворої дитини здорові (генотип аа), а народження хворої дитини пов’язане із щойно виниклою мутацією, повторний ризик народження хворої дитини низький і відповідає популяційній частоті даного захворювання.

Народження кількох хворих дітей з домінантною ознакою у здорової людини може пояснюватися:

— неповною пенетрантністю гена. В цьому випадку клінічно здорова людина є носієм патологічного домінантного гена і має 50 % вірогідності передати цей ген потомству;

— низькою експресивністю гена, через що хвороба може не розпізнаватися без цілеспрямованого детального обстеження;

— гонадним мозаїцизмом. У цьому випадку в статевих залозах існує цілий клон клітин із мутантним геном і мутацію несе не одна, а багато гамет;

— ремутантним станом гена, який реалізується в повну мутацію при проходженні через гаметогенез (наприклад, у разі хвороб генних експансій).

Основні дані про деякі розповсюджені автосомно-домінантні захворювання наведено в табл. 6.1.

Ахондроплазія (OMIM 100800)

Автосомно-домінантне захворювання, що характеризується 100%-ю пенетрантністю і летальністю для гомозигот. Від 80 до 95 % випадків обумовлено новими мутаціями, які частіше відбуваються при сперматогенезі. Частота в популяції 1:100 000, співвідношення статей М1:Ж1.

Хвороба є результатом мутацій гена рецептора фактора росту фібробластів — FGFR3 (fibroblast growth factor receрtors), який локалізований на 4р 16.3. Інші мутації того ж гена призводять до розвитку гіпохондроплазії і танатофорної карликовості (алельна серія).

Характерні клінічні ознаки ахондроплазії. Хвороба може бути діагностована при народженні. У новонароджених макроцефалія, зріст 46-48 см, укорочення кінцівок за рахунок проксимальних відділів, надмірні шкірні складки на плечі й стегні, кисті широкі і короткі, пальці розташовані у вигляді тризубця, часто ізодактилія (рис. 6.2). Після того, як дитина починає ходити, формується виражений поперековий лордоз і варусна деформація нижніх кінцівок (рис. 6.3). Діти відстають у моторному розвитку, інтелект нормальний. У дорослих зріст 120-130 см, специфічне «вискоблене ложечкою» обличчя: макроцефалія, виступаючі лобові бугри, сідлоподібний ніс, прогнатизм у дорослих. При звуженні хребетного каналу можливе стискання спинного мозку і відповідна неврологічна симптоматика. Тривалість життя не знижена.

Характерні зміни на рентгенограмі: зменшення потиличного отвору, стеноз спинномозкового каналу; вкорочення і стовщення трубчастих кісток; розгорнуті крила клубової кістки, покрівля вертлюжних западин сплощена.

Діагностика синдромологічна, рентгенологічна.

Лікування симптоматичне, останніми роками запропонована ортопедична корекція.

Генетичний ризик для потомства 50 %, якщо хворий один із батьків.

Пренатальна діагностика: визначення довжини трубчастих кісток у 24-26 тиж вагітності (укорочення стегнової та плечової кісток); при необхідності — молекулярно-генетична діагностика.

Рис. 6.2. Симптом тризубця при ахондроплазії, ізодактилія

Таблиця 6.1. Моногенні хвороби і синдроми з автосомно-домінантним типом успадкування (частоти за С. І. Козловою і співавт., 1996, і Н. П. Бочковим, 2001)

Гіпохондроплазія (OMIM 146000)

Хвороба характеризується менш тяжким перебігом порівняно з ахондроплазією. Діти при народженні мають нормальну масу тіла і зріст. Відставання в зрості відмічається після 3-4 років. Зріст дорослих нижче середнього, спостерігається незначне укорочення кінцівок за рахунок проксимальних відділів, короткі кисті. ГОЛОВА й обличчя нормальних розмірів і пропорцій.

Танатофорна карликовість (OMIM 187600)

Вона завжди є результатом щойно виниклої мутації, це летальний синдром. Характерне різке укорочення кінцівок, пальців, ізодактилія, вузька Грудна клітка, макроцефалія з виступаючим чолом, запалим переніссям. Зменшення розмірів ребер і вузька грудна клітка призводять до смерті в період новонародженості через респіраторні розлади.

Акроцефалосиндактилії

Група автосомно-домінантних захворювань, які характеризуються акроцефалією і синдактилією різного ступеня.

Синдром Апера (OMIM 101200)

Це тип І акроцефалосиндактилії — зустрічається в популяції з частотою 1:160 000, співвідношення статей М1:Ж1. Хвороба виникає в результаті мутації гена рецептора фактора росту фібробластів FGFR2 (10q26).

Клініка. Синдром Апера характеризується такими ознаками:

1. Специфічна деформація черепа (акроцефалія) і лицьові дизморфії — плоске чоло, екзофтальм, гіпертелоризм, антимонголоїдний розріз очей, запале перенісся, прогнатизм. Може бути щілина піднебіння. Аномалія черепа формується внаслідок передчасного закриття швів черепа (рис. 6.4).

Рис. 6.3. Хворі з ахондроплазією (макроцефалія, укорочення проксимальних відділів кінцівок, варусна деформація нижніх кінцівок)

2. Повна синдактилія кистей і стіп.

3. Тяжка розумова відсталість. Соціальна адаптація утруднена.

Можливі вади головного мозку, серця і великих судин. Прогноз життя визначається тяжкістю вісцеральних вад.

Діагностика. Синдромологічна.

Пренатальна діагностика можлива при кваліфікованому УЗД у 24-26 тиж вагітності. Оскільки хвороба, як правило, є наслідком нової мутації, ризик для сибсів мінімальний.

Синдром Марфана (OMIM 154700)

Це спадкове захворювання сполучної Тканини. Синдром характеризується практично 100%-ю пенетрантністю, різним ступенем експресивності (рис. 6.5), летальністю для гомозигот.

У європейській популяції частота становить 1:10 000-1:15 000, співвідношення статей М1:Ж1. Частіше хвороба успадковується, в 25-30 % випадків захворювання є результатом нової мутації.

Захворювання зумовлене мутацією в гені білка фібриліну (FBN1), який локалізований у довгому плечі 15-ї Хромосоми (15q21.1). Фібрилін — глікопротеїд, що входить до складу сполучної тканини. Він міститься в міжклітинному матриксі, хрящах, стінках судин, кришталику ока та ін. Порушення синтезу фібриліну призводить до гіперрозтяжності сполучної тканини, що багато в чому пояснює характерні ознаки хвороби. Виявлено порушення обміну кислих мукополісахаридів (глікозаміногліканів), що призводить до їх накопичення в організмі та надмірного виділення з сечею. Порушується обмін оксипроліну — істотного компонента колагену, який також у великій кількості виділяється з сечею.

Рис. 6.4. Синдром Апера (акроцефалія, синдактилія кистей і стіп)

Рис. 6.5. Варіююча експресивність при синдромі Марфана:

а — в родоводі враховано тільки виражені клінічні форми; б — в родоводі позначено випадки захворювання із стертою клінічною картиною

Рис. 6.6. Синдром Марфана у хворої 9 років (довгі тонкі кінцівки, вузьке обличчя, Лійкоподібна грудна клітка, плоскостопість)

Рис. 6.7. Арахнодактилія при синдромі Марфана

Клініка. Основними клінічними критеріями синдрому Марфана є:

1. Скелетні аномалії. Характерні ознаки: високий зріст, астенічна статура (рис. 6.6), доліхостеномелія (непропорційно довгі руки і ноги), арахнодактилія (рис. 6.7), лійкоподібна або кільоподібна деформація грудної клітки, кіфосколіоз, плоскостопість, доліхоцефалія, вузький лицьовий Скелет («пташине» обличчя), «готичне» піднебіння. Спостерігається гіперрухливість суглобів. М’язи часто відстають у рості від скелета, розвинені слабо.

Приклади тестів, які дозволяють визначити характерні ознаки ураження опорно-рухового апарату, наведено в табл. 6.2.

2. Ураження серцево-судинної системи. Характерні пролапс мітрального клапана, розширення висхідної аорти, аневризма аорти. Найчастішою причиною ранньої смерті хворих є розрив аневризми.

3. Патологія зору. Найчастіше спостерігається міопія внаслідок збільшення довжини очного яблука, але можлива гіперметропія. Слабкість зв’язкового апарату кришталика призводить до його підвивиху або повного вивиху (дислокація кришталика), що може супроводжуватися тремтінням райдужної оболонки (іридодонез). Розвиваються вторинна глаукома, відшарування сітківки, катаракта. Характерні голубі склери.

4. Інші клінічні прояви включають емфізему і Спонтанний пневмоторакс за рахунок розриву легеневих «бул» (частіше у дорослих), гастроптоз, дискінезію шлунково-кишкового тракту, Нефроптоз, стегнові, пахові й діафрагмальні грижі, гіпоплазію м’язів і підшкірної клітковини, м’язову гіпотонію, стриї на шкірі, розширення твердої Оболонки спинного мозку в попереково-крижовому відділі та ін.

5. Психоневрологічні порушення можуть полягати у підвищеній нервовій збудливості, астеноневротичному синдромі, емоційно-вольових порушеннях.

Таблиця 6.2. Діагностичні тести при синдромі Марфана

Середня тривалість життя хворого визначається ступенем ураження серцево-судинної системи. За останні роки вона значно збільшилася і становить близько 45 років. За нормальних умов праці та відпочинку хворі можуть жити до глибокої старості.

Діагностика грунтується на вивченні сімейного анамнезу, характерному фенотипі хворого, даних кардіологічного й офтальмологічного обстеження. Біохімічна діагностика: підвищення добової екскреції оксипроліну і глікозаміногліканів з сечею. Можлива молекулярно-генетична діагностика.

Лікування:

— немедикаментозна терапія (підбір адекватного режиму, обмеження фізичних навантажень, лікувальна фізкультура, масаж, фізіотерапія);

— дієтотерапія — рекомендована їжа, багата білком, колагеном, індивідуально підібраними біодобавками з незамінними амінокислотами, мікроелементами, ненасиченими жирними кислотами і вітамінами (особливо вітамінами С і Е);

— медикаментозна терапія, що включає призначення ангіопротекторів, венотоніків, енергетичних засобів, вітамінів, імуномодуляторів.

Пацієнти потребують диспансерного спостереження багатьох фахівців, перш за все, кардіолога, окуліста й ортопеда.

Генетичний ризик для потомства хворого гетерозиготного батька становить 50 %, через варіювальну експресивність хворі діти можуть мати як більш тяжку, так і легшу форму синдрому.

Пренатальна діагностика: діагностувати синдром Марфана можна за збільшенням довгих трубчастих кісток плода, можлива молекулярно-генетична діагностика.

Синдром Елерса — Данло

Це генетично гетерогенне спадкове захворювання сполучної тканини, пов’язане з порушенням синтезу колагену. Колагенові волокна у хворих мають неправильну форму і розташовані неупорядковано, що пов’язано з мутацією генів колагену або генів ферментів, які беруть участь у дозріванні молекули колагену. За клініко-генетичними критеріями захворювання підрозділяється на 11 типів, що успадковуються автосомно-домінантно, автосомно-рецесивно і зчеплено з Х-хромосомою. Частота захворювання дорівнює 1:5000 (всі форми).

Для синдрому Елерса — Данло характерне ураження практично всіх органів і систем. Найважливішими діагностичними критеріями хвороби є такі:

1. Патологія шкіри. Характерні бархатистість, гіпереластичність і вразливість шкіри, підшкірні вузлики, множинні рубці типу цигаркового паперу, підвищена кровоточивість.

2. Ураження опорно-рухової системи: гіпермобільність суглобів різного ступеня вираженості, деформації хребта.

3. Ураження серцево-судинної системи: пролапс мітрального клапана, множинні аневризми, варикозне розширення вен.

4. Інші симптоми, характерні для колагенопатій: гіперрозтяжність тканин очей, генералізований парадонтоз, зміни зубної формули, грижі різної локалізації, спланхноптоз, слабкість плодових оболонок, стрімкі пологи.

Діагностика на основі клініко-генеалогічних даних і лабораторного дослідження. Характерне підвищення екскреції глікозаміногліканів і оксипроліну з сечею. Для точної ідентифікації типу хвороби — визначення активності ферментів і типування колагену.

Принципи лікування такі ж, як і при синдромі Марфана.

Ектродактилія

Це гетерогенна група аномалій кистей і стіп, характеризується олігодактилією і аплазією серединних компонентів кисті і (або) стопи з утворенням кисті (стопи) у формі «клішні рака» (рис. 6.8). Частота в популяції 1:90 000. Характерні варіювальна Експресивність і пенетрантність. Лікування — ортопедична корекція.

Рис. 6.8. Ектродактилія стіп (стопа у формі «клішні рака»)

Таблиця 6.3. Приклади вроджених вад розвитку з автосомно-рецесивним типом успадкування

Вади кисті й стопи (ектродактилія, синдактилія, полідактилія)

Вони можуть бути самостійними автосомно-домінантними захворюваннями або симптомами інших моногенних і хромосомних синдромів.