Медична генетика дитячого віку - С.І Сміян 2003

Спадкові захворювання крові

В структурі гематологічної патології серед дітей спадкові захворювання займають провідне місце. Досягненням генетиків останніх років стало вдосконалення методів діагностики, що покращило якість надання медичної допомоги цим дітям. Спадкова патологія системи крові представлена порушеннями гемопоезу на різних ланках (синтезу гемоглобіну, факторів згортання крові, еритро-, лейко-, тромбопоезу). Зокрема у 60-80 % дітей, в яких спостерігаються кровотечі судинно-тромбоцитарного типу, діагностують спадкові тромбоцитопатії. За даними ВООЗ, на земній кулі нараховується більше 100 мільйонів людей з аномаліями будови гемоглобіну, близько 300 тисяч — із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів.

Класифікація спадкових захворювань крові виділяє наступні групи:

I. Спадкові гіпо- і апластичні анемії:

— з порушенням гемопоезу;

— з ураженням лейкопоезу;

— з ураженням тромбоцитопоезу.

II. Спадкові гемолітичні анемії:

— з порушенням структури мембрани еритроцитів;

— з дефіцитом ферментів еритроцитів.

III. Порушення синтезу гемоглобіну:

— хвороби гемоглобінів;

— хвороби гемоглобінів з підвищеною спорідненістю до кисню;

— метгемоглобінемії;

— серпоподібноклітинна анемія;

— таласемії.

IV. Спадкові тромбоцитопатії:

— первинні;

— вторинні.

V. З ізольованим порушенням внутрішнього механізму формування тромбокінази:

— дефіцит чинників згортання (гіпофібриногенемія, гемофілія А, В, хвороба Віллебранда);

— дефіцит компонентів калікреїн-кінінової системи.

VI 3 ізольованим порушенням зовнішнього механізму формування тромбокінази.

VII. З порушенням зовнішнього і внутрішнього механізму утворення тромбокінази і протромбіну.

VIII. З порушенням кінцевого стану згортання.

Серед причин виділяють три групи основних факторів:

1) екзогенні чинники; 2) ендогенні чинники; 3) Генні Мутації (неповна делеція, делеція одного або більше клонів у різних ділянках гена, дублікація, поодинокі заміни амінокислот).

Доцільно зупинитися детально на найбільш поширених формах спадкових захворювань крові.

Анемія Фанконі — спадкове захворювання із загальним ураженням гемопоезу, вродженими аномаліями розвитку і порушеними репаративними можливостями організму.

Поширеність анемії Фанконі серед дітей значно вища, аніж серед дорослих. Хворіють частіше хлопчики.

Типуспадкування аутосомно-рецесивний з варіабельною пенетрантністю і генетичною гетерогенністю.

Етіологія20 % дітей хворих на анемію Фанконі народилися в родинних шлюбах. Встановлено, що з високою ймовірністю причиною є хромосомні аномалії у вигляді розриву хроматид, перебудов, транслокацій. Змінені гени, що відповідають за зниження репаративних властивостей Організм, розташовані в 22 і 20 хромосомах.

Патогенез при даній патології полягає у пригніченні всіх трьох ростків крові (еритроїдного, мієлоїдного, мегакаріоцитарного), розростанні жирової Тканини та гіпоцелюлярності кісткового мозку. Дефект гемопоезу виникає на рівні стовбурової клітини. Кровотворні клітини мають підвищений час дозрівання. Характерним є збільшення вмісту фетального гемоглобіну, тривалість життя еритроцитів зменшена у 2,5-3 рази від норми.

Клініка. В перші роки життя практично симптоматика мінімальна, що не дає підстав діагностувати анемію. Здебільшого синдром анемії виникає у віці 6-8 років. До провідних симптомів належить затримка фізичного розвитку. Діти народжуються з малою масою тіла, а надалі сповільнюється збільшення росту, при цьому відставання у рості і масі пропорційне.

Характерними є чисельні Аномалії розвитку скелета: мікроцефалія, відсутність або гіпоплазія великого пальця рук, зменшення кількості кісток зап’ястя, полідактилія, Синдактилія, клинодактилія, запізніла поява ядер скостеніння, вроджений вивих стегна, клишоногість, Сколіоз, кіфоз, гіпоплазія нижньої щелепи, аномалії розвитку ребер і хребців.

Важливим діагностичним критерієм є пігментація шкіри і слизових, яка переважно має дифузний характер і максимально виражена в аксилярних та пахових ділянках, на шиї, животі, статевих органах. Гіперпігментація шкіри поєднується із сухістю та лущенням.

Клінічна картина анемії Фанконі доповнюється різноманітними вродженими вадами розвитку серця і судин, органів Дихання, травного каналу, статевої системи (Гіпогеніталізм, крипторхізм, гіпоспадія, атрофія шийки матки та вагіни, дворога Матка, кісти яєшників), щитоподібної залози, очей (мікрофтальм, стробізм, епікантус) і нервової системи (Гідроцефалія). Узагальнюючи, можна відмітити, що анемія Фанконі перебігає на фоні вираженої ендокринної недостатності у поєднанні з вродженими аномаліями розвитку та пігментацією шкіри. Гематологічні зміни виникають у дітей після року, що співпадає з появою змін на шкірі (кровоточивість, петехії, екхімози).

Ранніми симптомами гіпоплазії кісткового мозку є блідість, головний біль, слабкість, запаморочення, зниження апетиту, біль в животі, геморагії. Здебільшого вони з’являються після перенесеної гострої інфекції.

Гематологічні показники в цей час представлені нормохромною анемією, анізоцитозом, пойкілоцитозом, зменшеним рівнем ретикулоцитів, лейко- та тромбоцитопенією. Тромбоцитопенія, будучи раннім симптомом гіпоплазії кровотворення, надалі досягає свого максимуму при прогресуванні захворювання.

В стернальній пункції визначається зменшення клітинності з відносною перевагою еритроцитопоезу, а надалі формується гіпоплазія кісткового мозку. Класична гематологічна тріада (нормохромна анемія, ретикулоцитопенія, тромбоцитопенія) при анемії Фанконі формується після 5-річного віку.

Лікування анемії Фанконі представлене консервативною підтримуючою та радикальною терапією. Остання полягає у трансплантації кісткового мозку із наступною імуносупресивною терапією. Однак це в більшості випадків неможливе і не лише через високу вартість такої операції, а у зв’язку із труднощами підібрати «ідеального» донора. Консервативне лікування проводиться комбінацією глюкокортикоїдів (2-3 мг/кг/на добу) і андрогенів (тестостерону пропіонат 1-2 мг/кг/на добу). Наявність тяжкого ступеня анемії потребує періодичних гемотрансфузій, щоб утримувати рівень гемоглобіну в межах 80-100 г/л.

Прогноз. При неможливості провести трансплантацію кісткового мозку діти швидко помирають. З моменту появи класичних гематологічних змін середня тривалість життя близько 6 років. Причиною смерті при анемії Фанконі здебільшого є нашарування опортуністичних інфекцій, оскільки спостерігається виражена нейтропенія та дефект імунітету.

Спадковий мікросфероцитоз (гемолітична анемія Мінковського-Шоффара)

Гемолітичні анемії — захворювання, для яких характерні зменшення тривалості життя еритроцитів, а клінічно: періодична жовтяниця за рахунок непрямого білірубіну, різного ступеня, збільшення селезінки та тривалий перебіг змін з боку скелета.

Поширеність спадкового мікросфероцитозу 2-3 випадки на 10 000 населення. Тип успадкування аутосомно-домінантний з неповною пенетрантністю.

Етіологія. Ген спадкового мікросфероцитозу локалізований на короткому плечі 8-ї Хромосоми. Однак у 25 % патологія спорадична, обумовлена новими мутаціями.

Патогенеззахворювання полягає у дефекті еритроцитів, який обумовлений якісним і кількісним дефіцитом структурних протеїнів поверхневої мембрани (спектрину і анкірину). Дефект мембрани призводить до підвищеного току натрію, а далі води в еритроцит, активації гліколізу і генерації АТФ, яка необхідна для роботи катіонного насоса, а також підвищення інтенсивності метаболізму поверхневих ліпідів, набуття сферичності та втрати еритроцитами можливості змінювати свою форму під час руху по кровоносному руслі. В сітці мікросудин селезінки ригідність еритроцитів призводить до підвищення осмотичного тиску у клітині, осмотичного лізису. Фагоцитарна активність селезінки при спадковому мікросфероцитозі зумовлює її перемоделювання із «цвинтаря» на «бійню» еритроцитів.

Клініка спадкового мікросфероцитозу вимальовується в основному у дошкільному та молодшому шкільному віці. Однак характерна симптоматика може спостерігатись із перших місяців життя, але чим раніше вона виникає, тим більш несприятливим є перебіг. Класичною тріадою є наступні симптоми: жовтяниця, анемія, Спленомегалія. Жовтяниця обумовлена непрямою гіпербілірубінемією при звичайному забарвленні калу. Анемія супроводжується ретикулоцитозом.

Одними із перших симптомів з’являються зниження працездатності дітей, блідість шкіри, зниження апетиту, головний біль, запаморочення. З високою частотою виявляють стигми дизембріогенезу: готичне піднебіння, западання перенісся, гетерохромія райдужки очей, мікрофтальмія, синдактилія, аномалія вушних раковин, аномалія зубів. У дітей з спадковим мікросфероцитозом частіше, ніж у інших діагностують вроджені вади серця, здебільшого дефект міжшлуночкової перетинки. При тривалому перебігу анемії у таких пацієнтів діагностують жовчнокам’яну хворобу.

Діагностичними критеріями спадкового мікросфероцитозу є наступні лабораторні показники: анемія, ретикулоцитоз (більше 5 %), зменшення діаметра еритроцитів, поява мікросфероцитів, зміна осмотичної резистентності еритроцитів і зниження мінімальної та підвищення максимальної стійкості.

Погіршення стану хворих може бути викликано гемолітичним або гіпопластичним кризом. Гемолітичний криз провокується інфекційними хворобами, хімічними сполуками, стресом. Клінічно проявляється погіршенням самопочуття дитини, підвищенням температури тіла, раптовою блідістю та жовтяницею (лимонний колір шкіри), запамороченням, головним болем, нудотою, блюванням, втратою апетиту, болем в лівій половині живота. Пальпаторно визначається збільшення та болючість селезінки.

Гіпопластичний криз викликається парвовірусною інфекцією В₁₉, а за 10-14 днів до того у дитини спостерігались ознаки гострої респіраторно-вірусної інфекції з летючим болем в суглобах. Клінічно гіпопластичний криз проявляється головним болем, слабістю, в’ялістю, тахікардією, тахіпное (гемічна Гіпоксія), а в периферичній крові наростає анемія, кількість ретикулоцитів знижена. Перебіг кризу сприятливий, триває до 2-х тижнів, не потребує корекції лікування (за винятком випадків, коли є реальна потреба у підтримуючій гемотрансфузії).

Лікування спадкового мікросфероцитозу зводиться до гемотрансфузій еритромаси при зниженні гемоглобіну нижче 5060 г/л та наявних клінічних ознаках гемічної гіпоксії. Найбільшу ефективність має метод спленектомі'ї, внаслідок чого жовтяниця зникає, хоча після спленектомії залишаються попередніми функціональні та морфологічні аномалії еритроцитів, кількість еритроцитів і лейкоцитів наближається до вікової норми, тривалість життя еритроцитів збільшується. З метою підвищення ефективності спленектомії оперативне втручання рекомендується проводити дітям, старшим 5 років та здійснювати антипневмококову вакцинацію напередодні операції, а біцилінопрофілактику протягом 6 місяців після втручання (запобігання тяжким інфекціям).

Прогноз сприятливий за умови проведення своєчасної спленектомі'ї. При наявності спадкового мікросфероцитозу у одного із батьків ризик народження хворої дитини становить 50 %.

Хвороба Віллебранда — спадкове захворювання, що характеризується підвищеною кровоточивістю в поєднанні із збільшенням тривалості кровотечі, низьким рівнем VIII фактора і низькими величинами адгезії тромбоцитів (ангіогемофілія).

Поширеність. У доступній медичній літературі даних про частоту даної патології не вдалося віднайти, але є повідомлення про те, що частіше хворіють жінки. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Причина хвороби у дефіциті фактора Віллебранда, за синтез якого відповідає аутосомний ген 12 хромосоми.

Патогенез. Фактор Віллебранда — білок-носій для VIII фактора, що необхідний для адгезії тромбоцитів до міофібрил судинної стінки. На стадії адгезії він зв’язує глікопротеїн Ib тромбоцитів із субендотеліальними структурами пошкодженої судинної стінки, а на стадії агрегації зв’язується із глікопротеїном ІІb/ІІІа поверхні тромбоцита. Основна маса фактора синтезується в спеціальних гранулах судинного ендотелію.

Кількісно-якісні характеристики фактора Віллебранда дають підстави виділяти три типи хвороб, I — частковий кількісний дефіцит (70-80 %); II — якісний дефіцит фактора Віллебранда з відсутністю великих мультимерів (10-12 % хворих); ІІІ — повний якісний дефіцит VIII фактора Віллебранда (3-5 % хворих).

Уклініці на перший план виступає геморагічний синдром, що виникає у дітей раннього віку. Спостерігаються масивні кровотечі різної локалізації навіть при незначних ранах чи травмах. За умови тяжкого перебігу хвороби, коли рівень VIII фактора менше 5 % норми, клінічна картина аналогічна такій при гемофілії. При вищих показниках фактора кровотечі мають судинно-тромбоцитарний тип. Періодично виникають масивні шкірні геморагії, носові, маткові, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі після оперативних втручань, які можуть тривати декілька діб і викликати розвиток постгеморагічної анемії.

Діагностичними критеріями хвороби є змінені лабораторні показники: різке збільшення часу кровотечі; низька адгезія тромбоцитів до склониток; низький вміст VIII фактора крові; низька агрегація тромбоцитів з ристоцетином.

Лікування. При легкому та середньої тяжкості перебігу хвороби Віллебранда I типу, коли рівень VIII фактора більше 5 %, застосовують антидіуретичний гормон. Прогноз для життя сприятливий.

Порушення коагуляції в дитячому віці здебільшого спадкового характеру. В їх основі лежить генетично детермінований дефект одного з факторів згортання крові. Здебільшого зустрічаються ізольований дефіцит одного із факторів, рідше поєднані форми дефіциту різних факторів згортання крові (IX + VII, VIII + V, VII + II, VIII + IX).

У діагностиці спадкових коагулопатій велике значення має правильно та ретельно зібраний Анамнез, що дає підстави запідозрити спадковий характер захворювання — виникнення геморагічних явищ у ранньому віці, особливо при розширенні рухового режиму дитини (1-2 роки), наявність геморагічного діатезу у родичів. Сімейний анамнез і з’ясування типу успадкування допомагає у діагностиці коаіулопатії. Надалі Диференційна Діагностика грунтується на результатах лабораторних досліджень. З’ясування подовженого тромбінового часу та зниження вмісту фібриногену в плазмі свідчить на користь спадкової коагулопатії: а-, гіпо-, або дисфібриногенемії.

Одним з представників спадкових коагулопатій є гемофілія А. Захворювання вперше описане арабським лікарем із Кордови Алза-Гараві у 1100 році. Залежно від дефіциту факторів згортання виділяють гемофілію В, обумовлену дефіцитом IX фактора та гемофілію С — дефіцит XI фактора.

Гемофілія А обумовлена дефіцитом VIII фактора — антигемофільного глобуліну. При цьому різко знижений рівень компонента VIII к, тоді як активність VIII-ФВ і VIII-АГ залишаються не зміненими. Тип успадкування: рецесивний, зчеплений з Х-хромосомою. Поширеність: зустрічається із частотою 47-100 випадків на 1 млн. жителів.

Патогенез. Ген гемофілії розташований на Х-хромосомі — X^h. Жінки мають в каріотипі XX. А тому жінки-кондуктори, будучи гетерозиготними носіями ознаки (XX^h), не мають ознак захворювання (Х-хромосома нормальна компенсує дефіцит). Натомість у чоловіків статевий набір хромосом представлений Х і Y хромосомами (XY). У випадку, коли чоловік отримує патологічний ген (X^hY), клініка гемофілії наявна, оскільки чоловіча Y-хромосома не містить гена, що відповідає за синтез VIII фактора, а тому не може компенсувати наявний дефіцит.

Згідно з законами рецесивного, зчепленого з Х-хромосомою успадкування, у шлюбі хворого чоловіка на гемофілію та здорової жінки, народжуються здорові сини, а також дочки-кондуктори гемофілії (рис. 24).

Рис. 24 Шлюб хворого на гемофілію чоловіка та здорової жінки.

Якщо ж у шлюб вступають здоровий чоловік та жінка-кондуктор гемофілії, то народжуються з однаковою частотою здорові та хворі на гемофілію сини, а також здорові дочки та дочки-кондуктори гемофілії (рис. 25).

Рис. 25. Шлюб здорового чоловіка та жінки-кондуктора гемофілії.

Однак цілком можливий шлюб між хворими на гемофілію чоловіком та жінкою-кондуктором. За таких обставин кількість хворих дітей збільшується. А саме, серед осіб чоловічої статі з однаковою частотою зустрічаються хворі та здорові сини; а серед дівчат — з однаковою частотою хворі та кондуктори гемофілії (рис. 26).

Рис. 26.Шлюб хворого на гемофілію чоловіка та жінки-кондуктора.

Останнім часом кількість хворих та кондукторів гемофілії в популяції збільшилась. При цьому відмічено зростання спадкових форм захворювання. Це пояснюється значним зменшенням дитячої смертності від гемофілії, оскільки збільшилася ефективність сучасної медикаментозної терапії. Хворі на гемофілію доживають до середнього віку, вступають у шлюб, народжують дітей, серед яких дівчатка передають хворобу. У зв’язку з цим зростає необхідність медико-генетичного консультування з метою діагностики гетерозиготних носійств аномального гена.

Клініка гемофілії характеризується періодичним виникненням кровотеч (із слизових оболонок, тривалі кровотечі при травмах, крововиливи в суглоби, гематоми, Гематурія). При цьому геморагічні прояви мають вікову еволюцію. Діти народжуються уже хворими на гемофілію, однак у більшості в період новонародженості специфічна симптоматика не зустрічається. Зустрічаються випадки кровотечі із культі пуповини. В наступному із появою перших зубів виникають кровотечі, а також тривалі кровотечі при підрізуванні або розриві вуздечки язика. Здебільшого перші прояви гемофілії з’являються у кінці першого та протягом другого-третього років. Існує залежність між часом появи перших ознак та тяжкістю перебігу хвороби. Тяжкість клінічних проявів при гемофілії визначається рівнем VIII фактора в крові. За тяжкістю перебігу виділяють наступні форми гемофілії: а) вміст фактора VIII нижче 1 % — тяжка форма; б) від 1 до 5 % — середньої тяжкості; в) від 5 до 10 % — легка; г) вище 10 % — латентна форма.

Крім вищезгаданих симптомів слід зазначити, що кровотечі із слизових оболонок ротової і носової порожнин небезпечні ймовірною асфіксією, накопиченням крові та згустків у верхніх дихальних шляхах. Інколи гемофілія діагностується під час проведення ін’єкцій або вакцинації. З моменту розширення рухового режиму у дітей зростає ризик травмування. В цей період вони часто падають, а з цим збільшується кількість носових кровотеч, з’являються гематоми на обличчі та тулубі. За умови пошкодження цілісності шкірного покриву кровотечі тривають декілька годин-декілька днів, що не відповідає глибині травми. Крововиливи в м’які тканини можуть бути підшкірними, внутрішньом’язовими, міжм’язовими. Гематоми виникають в ділянці плечових суглобів, грудей, живота, шиї.

Після трирічного віку рухова активність дітей зростає, виникають найбільш типові симптоми для гемофілії А — крововиливи в суглоби (гемартрози). Крововиливи переважно бувають в колінні, ліктьовий, гомілковоступневі суглоби, дещо рідше — в плечовий, кульшовий, дрібні Суглоби кисті та стоп.

Клінічно гемартроз характеризується швидким збільшенням суглоба в об’ємі, болючістю, Шкіра над ним напружена, гіперемована, гаряча на Дотик, при рухах в суглобі різко зростає. При розсмоктуванні крові можуть бути помірно виражені явища інтоксикації, лихоманка, лейкоцитоз, прискорена ШОЕ. При повторних крововиливах у суглоб Кров повністю не розсмоктується. Поступово формується продуктивний процес, який деформує суглоб.

В молодшому дитячому віці рідко бувають кровотечі із сечових шляхів, травного каналу. Інколи виникають крововиливи в органи черевної порожнини, очеревину, заочеревинну клітковину. Крововиливи в Головний мозок або мозкові оболонки діагностуються рідко, однак вони загрожують тяжкими ураженнями або смертю.

Лікування. Основним принципом є замісна терапія. В цілому лікувальний комплекс направлений на: 1) зупинку кровотечі загальними та місцевими засобами; 2) лікування наслідків кровотечі; 3) лікування ускладнень (інгібіторні форми, вторинний ревматоїдний синдром); 4) Профілактика кровотеч; 5) генопрофілактика у сім’ї, де є хворі на гемофілію.

При виникненні тривалої кровотечі необхідно провести лікування в наступному об’ємі:

1. Внутрішньовенно струминно ввести одногрупний кріопреципітат (15-20 Од/кг маси — разова доза) з наступними введеннями кожні 4-6 годин до зупинки кровотечі.

2. При великих гемартрозах — аспірація крові з суглоба.

3. Іммобілізація ураженого суглоба на 5 днів.

4. При тяжкому ступені постгеморагічної анемії — трансфузія відмитих еритроцитів із розрахунку 10-15 мл/кг маси.

5. ε-Амінокапронова кислота 0,2 г/кг маси кожні 4 години всередину.

6. Неспецифічні гемостатичні препарати: гемофобін, гемостатична губка.

КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ

1. Класифікація спадкових захворювань крові.

2. Які групи спадкових гемолітичних анемій Ви знаєте?

3. Назвіть етіологічні фактори при спадкових захворюваннях крові.

4. Який тип успадкування при анемії Фанконі?

5. Які патогенетичні ланки анемії Фанконі?

6. Клінічні прояви анемії Фанконі.

7. Гематологічні критерії анемії Фанконі.

8. Принципи лікування анемії Фанконі.

9. Етіопатогенез спадкового мікросфероцитозу.

10. Клініка спадкового мікросфероцитозу.

11. Клінічні та параклінічні критерії гемолітичного кризу.

12. Клінічні та параклінічні критерії гіпопластичного кризу.

13. Лікування спадкового мікросфероцитозу.

14. Етіопатогенез хвороби Віллебранда.

15. Клінічні прояви хвороби Віллебранда.

16. Параклінічні прояви хвороби Віллебранда.

17. Лікування хвороби Віллебранда.

18. Етіопатогенез гемофілії.

19. Ймовірні шлюби при гемофілії (намалювати родовід).

20. Ранні клінічні прояви гемофілії.

21. Параклінічні прояви гемофілії.

22. Принципи лікування гемофілії.