Статеві хвороби - І. І. Мавров 2005

Герпесвірусна інфекція статевих органів

Генітальний герпес - вірусне захворювання статевих органів. Найбільш розповсюджена форма герпетичної інфекції. Характеризується розмаїтістю клінічних симптомів і в більшості випадків - тривалим рецидивним перебігом.

Етіологія . Збудник герпетичної інфекції статевих органів відноситься до родини вірусів герпесу (Herpes viridae). В даний час відомі вісім антигенних серотипів вірусу простого герпесу (ВПГ): ВПГ-1, ВПГ-2, ВГЛ-5 - цитомегаловірус (ЦМВ), ВГЛ-6,7,8, вітряної віспи - оперізувального герпесу (Varicella zoster), вірус Епштейна - Барр. Генітальний герпес частіше обумовлений ВПГ-2, ВГЛ-5 (ЦМВ) і рідше ВПГ-1.

Віруси герпесу містять лінійну двонитчасту ДНК, розмір їх віріона складає 120-150 нм. Вони розвиваються внутрішньоклітинно, утворюючи внутрішньоядерні включення, культивуються в курячих ембріонах і на різних тканинах. Герпесвіруси здатні уражати практично всі органи і системи організму хазяїна, викликаючи гостру, латентну і хронічну форми інфекції.

Герпесвіруси мають широкий спектр хазяїнів і можуть уражати мавп, кроликів, морських свинок, мишей, пацюків і хоріоналантоїсну порожнину курячого ембріона, що розвивається. В експериментальних тварин у заражених ділянках (шкірні покриви) з’являються везикулярні висипання, проникнення їх у рогівку приводить до розвитку кератиту. При інфікуванні герпесвірусом кроликів у них можуть спостерігатися дисемінація і менінгоенцефаліт. У тварин, які вижили, вірус може зберігатися в латентному стані з локалізацією його в мозку й у гангліях трійчастого нерва. Внутрішньонейронний транспорт ВПГ - характерна особливість патогенезу герпетичної інфекції.

ВПГ термочутливі при ізотонічній концентрації будь-якої солі, але вони стають стабільними при розведенні дистильованою водою. Руйнуються ефіром і фотодинамічними активними барвниками (профлавіном, нейтральним червоним) під впливом світла.

Герпетичні інфекції спричиняються вірусами, яких поєднує властивість довічно персистувати в організмі людини і здатність набувати різноманітних форм в умовах імунодефіциту. Відомі близько 80 представників цієї родини вірусів, сім з них виділені в людини.

Інфікування герпесвірусами відбувається в дитячому віці контактним шляхом, тому до 5-6 років заражається близько 80 % дітей. ВПГ, як і ВІЛ, проникають у генетичний апарат клітин хазяїна і довічно залишаються в ньому в неактивному стані.

Якщо розмноження вірусу відбувається в клітині, то нові віріони, ушкоджуючи її, попадають у Лімфатичні судини, потім у Кров, де виявляються у формених елементах крові (еритроцитах, лімфоцитах, тромбоцитах). При цьому знижується їхня функціональна активність, що в остаточному підсумку приводить до імунодепресії.

При нормальній імунній відповіді вірус елімінується з більшості органів і тканин організму, за винятком паравертебральних сенсорних гангліїв, де він зберігається в латентному стані протягом усього життя. Активація вірусу зв’язується з недостатньою активністю макрофагів, Т-лімфоцитів-хелперів (СД), цитотоксичних лімфоцитів, а також зниженням вироблення медіаторів імунітету, у тому числі інтерферону.

ВПГ проникають у клітини або шляхом розплавлювання клітинної мембрани, або за допомогою піноцитозу. Потім відбувається депротеїнізація, і ДНК вірусу зв’язаної з ядром клітини. Як тільки починається реплікація вірусу, негайно припиняється нормальний Синтез ДНК і білків клітин.

Герпесвірус індукує синтез ряду ферментів, з яких він кодує тимідинкіназу і ДНК-полімеразу. Різні герпесвіруси серологічно відрізняються один від одного і від продукованої ними тимідинкінази в незаражених клітинах. Така речовина, як фосфорнооцтова кислота, специфічно пригнічує реплікацію вірусів герпесу за рахунок інгабіції вірусів ДНК-полімерази.

Суспензії заражених тканинних скульптур можуть зберігатися в замороженому стані при температурі -70 °С. Герпесвіруси, які довгий час вважали винятково термолабільними, можуть бути стабілізовані 1М розчином Na₂SO₄, після чого вони витримують прогрівання при температурі +50 °С.

Хоріоналантоїсна мембрана курячих ембріонів, що розвиваються, чутлива до зараження вірусом герпесу. При цьому ураження мають вигляд опуклих білих бляшок, кожна з яких індукована однією часткою бляшки. Утворені ВПГ-2 крупніші, ніж дрібні бляшки ВПГ-1.

ВГЧ-6 здатний не тільки інфікувати В-лімфоцити і розмножуватися в них, але і володіє тропізмом до Т-лімфоцитів. Показана можливість його розмноження в моноцитарно-макрофагальних клітинних лініях, відзначена здатність інфікувати гліальні клітини, фібробласти й епітеліальні клітини.

Часте виявлення ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8 у слині, здатність їх до персистенції в слинних залозах дозволяє припустити повітряно-краплинний шлях передачі інфекції. Не виключений і статевий шлях через сперму, а також інфікування осіб при переливанні їм крові і пересадженні органів.

Значення ВГЛ-6, ВГЛ-7, ВГЛ-8 у розвитку патології людини продовжує інтенсивно вивчатися. В даний час уже можна вважати доведеною їх етіологічну роль при генералізованих формах інфекції в розвитку пневмоній, енцефалітів, лімфаденопатій, гематологічних порушень у хворих на СНІД і після трансплантації органів, раптової екзантеми, синдрому хронічної втоми, ураження сполучної Тканини, появи імунодефіцитних станів і генералізованої форми саркоми Капоші.

ВГЛ-5 (ЦМВ) інфікує великий спектр органів і тканин, що включають клітини нервової системи, кісткового мозку, лімфовузлів, печінки, легень, шлунково-кишкового тракту і геніталій. Частіше вірус виявляють у моноцитах, макрофагах, фібробластах і в ендотеліальних клітинах, тому що вони є основними популяціями, інфікованими ЦМВ.

Геном ЦМВ потенційно здатний кодувати більше 200 поліпептидів. Відомо, що деякі поліпептиди піддаються посттранскрипційній модифікації за рахунок протеолітичного нарізування, фосфорилювання, глюкозидування. Імунна відповідь хазяїна на ці білки має важливе значення для патогенезу ЦМВ-інфекції.

ЦМВ може активізуватися в пацієнтів після трансфузії і трансплантації органів, при вагітності, а також при інфікуванні іншими патогенами. Вірус може також передаватися від матері до дитини унаслідок вертикальної трансмісії: внутрішньо-утробно й у постнатальний період навіть за наявності високих титрів материнських антитіл.

У своєму складі ЦМВ містить білки, які володіють протеїназною активністю, що впливають на експресію й активність білкових продуктів онкогенів. Експресія вірусних генів і, отже, Лікування ЦМВ-інфекції визначається не тільки вірусасоційованими факторами, але і факторами клітин хазяїна. ЦМВ регулює активність ферментів, відповідальних за клітинну проліферацію, а також призводить до підвищення синтезу макромолекул клітин хазяїна на ранніх етапах після зараження.

Процеси, що відбуваються в заражених клітинах, найбільш повно вивчені на прикладі ЦМВ-інфікування фібробластів людини, одних з найбільш чутливих до ЦМВ. Вплив ЦМВ-інфекції на Організм людини в цілому в даний час вивчено дуже мало.

Установлено, що процеси реплікації ВПГ у фагосомах нейтрофільних лейкоцитів більш виражені, ніж у макрофагах; це, імовірно, зв’язано з літичними процесами, а також з більш тривалим життєвим циклом останніх.

Відзначено властивість ВПГ не тільки паразитувати в клітинах крові (нейтрофіли, макрофаги), але й адсорбувати на поверхні мікробів, а потім проникати в їх цитоплазму. Локалізація ВПГ у мікроорганізмах охороняє їх від впливу захисних сил організму. Поряд з цим, поєднана інфекція сприяє посиленню дії герпетичного процесу на органи і тканини. Така змішана асоціація ВПГ й інших мікроорганізмів може сприяти і поширенню герпесвірусної інфекції.

Накопичено значну кількість даних, що показують тропність ВПГ до імунокомпетентних клітин, знижують стійкість організму до інших інфекційних агентів, особливо при супресії чи незрілості імунної системи (немовлята, вагітні і т.п.).

У дослідженнях останніх років показано, що при внутрішньоутробному інфікуванні ВПГ 10 % дітей уражені симптомною інфекцією з перших годин життя, 30 % з них умирають, а в більшості тих, які вижили, спостерігаються важкі неврологічні симптоми, розвивається глухота.

Вірус герпесу виділяють у жінок із шийки матки і зовнішніх статевих органів, у чоловіків - із сечівника, передміхурової залози, сім’яних пухирців і сперми.

Ш ляхи передачі. Захворювання дуже контагіозне. Інфікування відбувається, насамперед, при близьких інтимних контактах. Найбільш типове зараження при статевих зносинах і поцілунку. Поширюється інфекція при генітальних, орогенітальних і анальних статевих зносинах, а також під час пологів, коли новонароджений заражається від інфікованої матері. Відзначено випадки інфікування під час прямого контакту з виділеннями хворих через різні предмети.

Зараження може відбутися від інфікованого пацієнта як за наявності симптомів захворювання, так і за їх відсутності. Аутоінфікування спостерігається в тих випадках, коли хворий сам переносить вірус з вогнища інфекції на незаражені частини тіла - обличчя, руки, очі, у порожнину рота чи статеві органи. Самоінфікування можливе у лікарів, особливо стоматологів при безпосередньому контакті зі слиною хворого, а також у венерологів, акушерів-гінекологів при контактах з інфікованими виділеннями зі статевих органів.

Епідеміологія і загальна патологія. Вважають, що рецидивні форми генітального герпесу зустрічаються в 2-6 % населення. Результати клінічних спостережень показали, що генітальні герпетичні ураження складають близько 13 % від усіх венеричних захворювань (G. Соrеу, 1990).

Захворювання виявляється в осіб молодого і середнього віку, частіше реєструється серед представників груп ризику (повії, гомосексуалісти), а також осіб, котрі змінюють сексуальних партнерів. Частота передачі герпесвірусів статевим шляхом дозволяє розглядати їх як найрозповсюдженіші збудники венеричних інфекцій, що супроводжуються формуванням поодиноких і множинних вогнищ ураження з активними і латентними формами захворювання.

Первинне інфікування часто супроводжується більш вираженою симптоматикою в порівнянні з рецидивами захворювання. Ознаки захворювання виявляються через 3-7 днів після контакту. Пацієнти відзначають загальну слабість, дратівливість, у ряді випадків - підвищення температури тіла й озноб. На цьому тлі з’являється характерна еритема, слідом за нею виявляються пухирці. Останні лопаються, виникають невеликі ерозії, що мають тенденцію до злиття. Герпесвірус удається виділити протягом першого тижня.

При первинному ураженні відбувається реплікація вірусу в місці інвазії, а потім він переміщається по нервовому стовбурі й існує латентно в клітинах нервових вузлів. В інфікованих осіб ВПГ-1 зберігається в нервових вузлах трійчастого нерва, ВПГ-2 - у крижових. Вірус проникає в ганглії гематогенним чи неврогенним шляхом.

Останнім часом було встановлено, що вірус герпесу може персистувати і в шкірі за повної відсутності симптомів захворювання, його також виділяли зі слини, слізних і статевих секретів людей, котрі не пред’являли яких-небудь скарг.

У чоловіків герпетичні ураження статевих органів звичайно розвиваються на статевому члені і внутрішній поверхні вінця головки, у деяких випадках на калитці, у промежині. Процес часто супроводжується місцевими болями, невизначеними ознаками лихоманки, фарингіту, міалгії, артралгії й аденопатією пахових лімфатичних вузлів. Якщо ураження розвиваються усередині сечівника, у пацієнтів з’являються ознаки уретриту з дискомфортом у сечівнику і раптовим початком дизурії, іноді без зовнішніх видимих ушкоджень.

Клінічні ознаки і симптоми генітального герпесу в жінок більш виражені, ніж у чоловіків. Фактично у всіх випадках інфікування відбувається при статевих контактах. Ознаки захворювання з’являються через 2-14 днів після зараження. Спочатку в пацієнтів відзначаються загальні симптоми (лихоманка, нездужання, м’язові, головні, суглобові болі). Через кілька днів ці ознаки зникають, а локальна симптоматика наростає: виникають характерні болючі пухирцеві елементи, що зливаються в гроно. Через деякий час вони зникають. Ураження часто супроводжуються місцевою аденопатією і можуть виявлятися на вульві, у пахових складках, на шкірі промежини, сідниць, стегнах і в ділянці тазостегнових суглобів, а також на слизовій оболонці піхви, уретри і шийки матки. Часто спостерігаються почервоніння шкіри і слизових оболонок статевих органів, набряклість тканин, відчуття ваги і тиску в ділянці промежини, з’ являються болі і кров’янисті виділення при статевих контактах.

Запальний процес може поширюватися на Сечовий міхур і сечівнику. Герпетичні ураження усередині сечового міхура і сечівника, а також навколо уретрального і піхвового отворів обумовлюють дизурію, що іноді призводить до гострої затримки сечі.

Інтенсивність місцевих симптомів наростає в перші 7-10 днів, везикулярні елементи зберігаються 6-8 днів, віруси виділяються до 12 днів, а повна епітелізація виразкових уражень настає через 18-20 днів. Повний цикл первинного захворювання в жінок складає 1-4 тижні. Нерідко одночасно спостерігаються герпетичні ураження на різних стадіях розвитку.

Рецидиви хвороби при генітальному герпесі виникають у 50-75 % випадків. Спеціальні дослідження показали, що при первинному герпесі, викликаному ВПГ -2, рецидиви відзначаються в 80-90 % випадків, у середньому через 50 днів, при інфікуванні статевих органів ВПГ-1 - у 50 % випадків і з більш тривалим інтервалом (у середньому до 1 року).

Клінічні спостереження свідчать, що стрес, хвилювання, депресія впливають на частоту рецидивів статевого герпесу, обумовлюють їх тривалість. Виявлено кореляцію між ознаками тривоги, нервової напруги, депресії й імунною компетентністю.

Крім клінічно маніфестних форм генітального герпесу, існують його латентні форми. У значної частини пацієнтів ознаки настільки слабо виражені, що можуть бути залишені без уваги (невизначений баланіт - у чоловіків, вульвіт - у жінок).

Згідно з епідеміологічними даними, у 16,4 % обстежених був виявлений ВПГ, при цьому в них були відсутні герпетичні ураження статевих шляхів і не відзначалося інфікування в анамнезі. Цих людей можна вважати носіями ВПГ, а отже, джерелами поширення інфекції. Латентність, здатність вірусу зберігатися в організмі інфікованого хазяїна без прояву симптомів захворювання є причиною періодичних загострень генітального герпесу.

Приховані чи з мінімальними проявами форми захворювання частіше спостерігаються в чоловіків, аніж у жінок. Велика частина пацієнтів без клінічних ознак є переносниками вірусу. При цьому генітальний герпес може розвиватися в моногамному зв’язку (без третіх осіб) з інкубаційним періодом до 24-26 тижнів.

Як показали дослідження, проведені в Інституті дерматології і венерології АМН України, у хворих на генітальний герпес уретрит був діагностований у 31,2 % чоловіків і 17,6 % жінок. Відзначено простатит у 16,1 % чоловіків і вульвовагініт у 38,7 % жінок. Досить часто (30,9 %) у жінок спостерігається Ендоцервіцит.

Герпетичні ураження в періанальній і анальній ділянках з’являлися після анальних зносин. Проктит у таких випадках діагностувався в 48,5 % жінок і в 14,5 % чоловіків. Пацієнти висловлювали Скарги на болі в прямій кишці, слизисті чи кров’янисті анальні виділення. У деяких хворих в анальній ділянці спостерігаються герпетичні болючі виразки, які довго не гояться і супроводжуються автономною невропатією і супутньою паховою лімфаденопатією.

Екстрагенітальні прояви захворювання виражалися у виникненні кератиту в 7,3 % жінок і в 1,6 % чоловіків; енцефаліту - у 7,3 % жінок і в 0,8 % чоловіків. Куприкова ретикулопатія відзначена тільки в 3,2 % жінок. Симптоматичний фарингіт спостерігався в 1,9 % чоловіків і в 3,2 % жінок.

Статеві розлади відзначалися в 14,5 % чоловіків; у тому числі ослаблення ерекції - у 6,4 %, передчасна еякуляція - у 8,1 %. Безплідністю страждали 7,3 % жінок і 1,6 % чоловіків. Не пред’являли скарг 8,1 % жінок і 15,2 % чоловіків, котрі мають герпетичну інфекцію.

У дітей спостерігали безсимптомну орофарингіальну герпетичну інфекцію; остання діагностувалася й у дівчаток з рецидивним вульвовагінітом. Ступінь ризику рецидивів генітальних уражень у дітей у даний час невідомий.

У ряді випадків із ВПГ-2 пов’язані важкі ураження. При цьому загострення інфекційного процесу супроводжується вираженими проявами герпесу.

Генералізація герпетичної інфекції звичайно спостерігається при різних імунодефіцитних станах. Слід зазначити, що в таких хворих герпес характеризується не тільки генералізованими висипаннями на шкірі і слизових оболонках, але і залученням у процес внутрішніх органів, нервової системи. Особливу небезпеку представляє схильність до дисемінації герпетичної інфекції у вагітних жінок у зв’язку з можливістю розвитку внутрішньоутробного герпесу і загрозою життю для матері.

Теорія патогенезу герпетичної інфекції до кінця не розроблена. Однак аналіз наукової інформації про клініко-епідеміологічні прояви відомих форм герпесу, зведення про показники реактивності інфікованого макроорганізму, результати експериментального моделювання на тваринах і, нарешті, дані про біологічні особливості ВПГ дозволяють представити послідовність і виділити етапи розвитку патологічного процесу.

Необхідною умовою виникнення інфекційного процесу є проникнення і розмноження ВПГ у чутливих клітин хазяїна. Локалізація і реплікація вірусу мають велике значення. Після реплікації вірусів у місці інвазії вони переміщаються по нервовому стовбурі і залишаються в латентному стані в клітинах нервових вузлів (трійчастого нерва, крижових і ін.).

Проникнення ВПГ у ганглії може здійснюватися гематогенно чи неврогенно. В останньому випадку наявне аксоплазмове чи периневральне поширення. Однак виявлення вірусу в гангліях через 24-48 год після інфікування і його відсутність через добу після зараження при невротомії дозволяють припустити, що більш ймовірний аксоплазматичний шлях. ВПГ можуть локалізуватися й у шкірі, їх також виділяють зі слини, слізних і статевих секретів.

Вступаючи у взаємодію з чутливими клітинами, вірус поширюється від місця інокуляції по периферичних нервах до дорсальних ганглії, де і залишається «сидячим» у латентному стані. Потім він може реактивуватися і мігрувати дистально по периферичних нервах.

Коли вірус досягає поверхні шкіри чи слизової оболонки, відбувається або його безсимптомна продукція, або клінічно виражений рецидив. Останній зустрічається і на тлі високих рівнів циркулюючих антитіл, тому що вірус герпесу, просуваючись усередині нервової тканини від однієї клітини до іншої, уникає контакту з віруснейтралізуючими антитілами.

У деяких хворих клінічні прояви герпесу виглядають як первинна атака. При цьому віруснейтралізуючі антитіла в сироватці крові знаходяться у високих титрах, що вказує на попередню інфекцію невідомої локалізації, виражену клінічно і субклінічно. У таких випадках важко визначити, чи страждають ці хворі на первинний герпес чи в них спостерігається рецидив захворювання.

Якщо ВПГ зберігає здатність розмножуватися в макрофагах, то інфекція може поширюватися довше і призводити до дисемінованого ушкодження органів і тканин. Здатність вірусу до реплікації в макрофагах часто корелює з його вірулентністю, тоді як здатність макрофагів стримувати реплікацію ВПГ корелює з їх резистентністю до даної вірусної інфекції. Зростання резистентності до вірусів у таких випадках пов’язана з гальмуванням їхньої реплікації в макрофагах. Отже, герпетична інфекція розвивається не тільки на тлі імунодефіциту, але і ВПГ самі роблять імунодефіцитній вплив. Вони уражають лейкоцити, порушуючи їхню функцію, і поряд з іншими факторами сприяють зриву адаптаційних механізмів.

ВПГ знаходили усередині мікробів (гонококів), котрі є клітинами-мішенями для вірусів. У результаті їх адсорбції на мембранах фагосом, на яких вони знаходяться в асоціативному зв’язку з капсулами і нуклеокапсулами гонококів, відбувається відшарування клітинної стінки мікроба від цитоплазматичної мембрани, що призводить до вростання вірусу в геном бактеріальної ДНК.

Локалізація вірусу в гонококах, а можливо і в інших мікроорганізмах, котрі можуть служити його переносниками, сприяє поширенню герпетичної інфекції. Поряд з цим, локалізація вірусу в гонококах охороняє його від впливу лікувальних засобів і захисних сил організму. Може реалізуватися і поєднане інфікування цих мікроорганізмів.

Отже, у результаті розмноження збудника і його патогенної дії йде патологічний процес, що відбиває в динаміці свого розвитку рівень місцевих і загальних захисних і компенсаторних реакцій організму.

На місці первинного вогнища виникають набряк і гіперемія слизової оболонки, порушується цілісність епітеліального шару з частковою десквамацією епітелію, визначається лейкоцитарна, переважно нейтрофільна, а потім і лімфоїдна субепітеліальна і більш глибша інфільтрація, формується запальний ексудат, відбуваються функціональні порушення.

Локалізація, ступінь вираження, тривалість цих патологічних проявів, а також їх наслідків визначають клінічну симптоматику і відбивають форму інфекційного процесу і характер перебігу хвороби.

Герпетична інфекція рідко обмежується локалізацією в первинному вогнищі. Наприклад, ВПГ можуть викликати не тільки широко відомі ураження шкіри і слизових оболонок, але також і нервової системи, внутрішніх і статевих органів, стати причиною специфічних менінгітів, енцефалітів, езофагітів, гепатитів, пневмоній, дисемінованих уражень і т.д.

Установлено, що канал шийки матки в жінок є персистуючим резервуаром ВПГ, що служить джерелом не тільки венеричних, але і перинатальних інфекцій. Новонароджені інфікуються при проходженні через пологові шляхи. ВПГ проникає у відкриті порожнини тіла, і розвивається інфекційна патологія. Найчастіше інфікуються, очевидно, кон’юнктивальний мішок і носова частина глотки, у результаті чого в новонароджених дітей діагностуються кон’юнктивіт і герпетична респіраторна інфекція.

При розгляді патогенетичних особливостей герпетичного кон’юнктивіту в дорослих, який виникає при попаданні в очі ВПГ, слід мати на увазі, що Патогенез цієї форми хвороби відображає вірулентність збудника і різний ступінь імунобіологічних реакцій макроорганізму у відповідь на різну частоту інфікування.

Клініка герпетичного фарингіту може виявлятися як слабкою еритемою, так і ексудативним і вкритим виразками ураженням задньої стінки глотки, яке супроводжується збільшенням шийних лімфатичних вузлів.

Розглядаючи патогенез герпетичної інфекції, необхідно зупинитися на її персистентній (латентній) формі, яка характеризується клінічно безсимптомним перебігом. Латентність - це здатність вірусу персистувати в організмі людини за відсутності вірусної реплікації і патогенності. Механізм збереження вірусу в клітині, умови, необхідні для переходу його в латентний стан, а також активації латентної герпетичної інфекції не відомі. Однак дані культуральних досліджень дозволяють припустити, що неминучим результатом розмноження вірусу стає загибель клітин. Якщо це характерно і для нервових клітин in vivo, то звідси випливає, що первинна латентна інфекція не супроводжується репродуктивним циклом розвитку вірусу. Цілком імовірно, що перехід вірусу в латентний стан і підтримка його життєдіяльності регулюється не самим вірусом, а генним апаратом клітин хазяїна.

Реактивація ВПГ у вигляді процесу, при якому знижується регуляторне блокування і реплікація вірусу, повертається до звичайного рівня, обумовлює рецидиви захворювання. При кожному загостренні число латентних локусів, з одного боку, скорочується, що пояснює поступове зниження частоти рецидивів, з іншого - може підтримуватися за допомогою механізму замкнутого циклу, коли вірус клінічно мігрує між ганглієм і поверхнею шкіри. Тобто, у патогенезі первинної і рецидивної інфекції, викликаної ВПГ, певну роль відіграє його внутрішньонейрональний транспорт.

Таким чином, латентність форм і нейровірулентність - найбільш важливі особливості ВПГ, що визначають їх патогенез. Здатність вірусу персистувати в організмі озволяє йому уникати впливу імунної відповіді хазяїна. Тому, крім розглянутих шляхів виникнення й активації латентної герпетичної інфекції, активна роль повинна належати й імунним механізмам.

У відповідь на інфікування ВПГ макроорганізм включає ряд механізмів гуморального і клітинного імунітету, використовуючи також і фактори неспецифічного захисту. При цьому варто враховувати, що ВПГ, уражаючи еритроцити, тромбоцити, лейкоцити, лімфоцити і макрофаги, довгостроково персистують в організмі, виробляючи нестерильний імунітет.

Імунна відповідь, яка формується в ході рецидивного генітального герпесу супроводжується змінами метаболізму, цитохімічної активності клітин і їх кількості в периферичній крові. Однак імунологічний нагляд при даній інфекції виявляється не в змозі елімінувати продукти чужорідної генетичної інформації. Передбачається, що неспецифічний і специфічний клітинноопосередкований імунітет визначає тяжкість перебігу патологічного процесу, специфічні антитіла справляють стабілізуючий вплив на персистуючий в організмі вірус, що, однак, не попереджає розвиток рецидивів.

Дослідження гуморального імунітету у хворих на генітальний герпес при первинній і рецидивній герпетичній інфекції виявили послідовний синтез імуноглобулінів М, G, А. При цьому протягом перших 1-3 тижнів герпетичної інфекції в людини виявляються антитіла, представлені імуноглобуліном класу М, які, як правило, зникають швидко. Тривалість збереження антитіл типу G залежить від їх специфічності. Антитіла типу А виявляються пізніше і зберігаються недовго.

Після рецидиву захворювання спостерігається різке зростання імуноглобулінів М, G, А. При рецидивуючому герпесі титри антитіл, як правило, вищі, ніж у здорових людей чи у хворих з рідкими проявами герпетичної інфекції.

При герпетичній інфекції комплементзалежні віруснейтралізуючі антитіла представлені імуноглобулінами класів М і G. Вони виявляються як при первинному інфікуванні, так і при рецидивах захворювання. Віруснейтралізуючі антитіла важливіші для формування протигерпетичного імунітету, ніж коплементзв’язуючі. Утворення віруснейтралізуючих антитіл тісно корелює з продукцією антитіл проти мембранних антигенів, інфікованих вірусом герпесу клітин.

Механізм дії антитіл на інфіковані клітини зв’язаний із пригніченням виходу вірусу в навколишнє середовище. Феномен імунного пригнічення звільнення вірусу з клітин відіграє провідну роль в імунологічному контролі герпетичної інфекції в організмі хворих, обмежуючи поширення вірусу до сприйнятливих клітин.

Установлено, що при герпетичній інфекції спостерігається утворення комплексів антиген-антитіло, що характеризуються різноманітними функціями. Патогенетична їхня роль зв’язана з можливою участю імунних комплексів у розвитку імунопатологічних змін, що ушкоджують, в організмі хворих і з впливом на функції різних ефекторних клітин.

Комплекси антиген-антитіло можуть зв’язуватися з рецепторами інфікованих чи цитотоксичних клітин, що призводить до лізису клітин-мішеней, який обумовлений зв’язуванням антитіл з детермінантами вірусоспецифічного антигену, локалізованого на клітинній поверхні, лімфоцитів, макрофагів, поліморфноядерних лейкоцитів.

Отже, при герпетичній інфекції спостерігається синтез антитіл, представлених імуноглобулінами М, G, А. Провідну роль в імунітеті відіграють антитіла проти оболонок антигенів вірусу мембранних вірусоспецифічних антигенів інфікованих клітин. Нейтралізація вірусу антитілами чи антитілами і комплементом попереджає поширення інфекції через позаклітинний простір.

При герпетичній інфекції у формування імунітету утягуються різноманітні клітинні елементи - Т-кілери, Т-ефектори, макрофаги, поліморфноядерні лейкоцити, без участі специфічних протигерпетичних антитіл. Реакції клітинного імунітету спрямовані проти інфікованих клітин і герпесвірусу.

У хворих на рецидивний генітальний герпес виявляють імунологічні відхилення від норми, що виражаються в сенсибілізації лімфоцитів до ВПГ, у зміні вмісту і функціональної активності імунокомпетентних клітин. Вплив на імунну систему виявляється пригніченням Т-клітинного імунітету, дисбалансом імунорегуляторних субпопуляцій за рахунок зменшення загальної кількості лімфоцитів, а також лімфоцитів, що експресують СД4-антиген, тобто Т-хелпери. Наявні дані про зниження Т-супресорів.

За допомогою реакції специфічної бластотрансформації лімфоцитів (РБТ) вивчені особливості первинної і вторинної імунних відповідей у кроликів. Було показано, що тільки вірусоспецифічний антиген викликає виражену стимуляцію лімфоцитів імунізованих тварин. При цьому автором виявлені розходження в інтенсивності динаміки первинної і вторинної імунних відповідей.

Вивчення клітинного імунітету при герпетичній інфекції показало, що лімфоцити деяких пацієнтів в активній стадії захворювання не пермісивні для реплікації вірусу при мітогенній стимуляції. У цей же період знижена хемотаксична активність поліморфноядерних лейкоцитів. Поряд з цим, шкірний тест уповільненої гіперчутливості на герпетичний антиген не пригнічується у хворих на рецидивний герпес. У хворих з важким рецидивним герпесом у період загострення хвороби відзначається ослаблення бластотрансформації лімфоцитів, а в період ремісії, навпаки, посилення.

У хворих жінок з урогенітальною герпетичною інфекцією в 71 % випадків відзначали зміни в показниках Т-клітинної ланки імунної системи: зниження сумарної популяції Т-лімфоцитів і зменшення кількості Т-хелперів і Т-супресорів. При атиповій формі генітального герпесу рівень Т-супресорів вірогідно нижчий, ніж при типовому перебігу герпетичної інфекції.

Отже, Дослідження клітинного імунітету у хворих на генітальний герпес дозволили зробити висновок про неповноцінність клітинного імунітету в інфікованих герпетичною інфекцією, у тому числі й у міжрецидивний період захворювання, що є відображенням вторинного імунодефіциту.

Формуванню імунодефіциту при герпетичній інфекції сприяє тривала персистенція, що супроводжується продуктивною герпетичною інфекцією, практично у всіх видах клітин імунної системи, що виявляється в їх функціональній недостатності. Як підкреслює ряд дослідників, ураження клітин імунної системи починається у воротах інфекції - із зараження клітин Лангерганса, що відіграють важливу роль у забезпеченні бар’єрної функції шкіри, лімфоцитів, макрофагів і макрофагів крові й лімфатичних вузлів.

Отже, вхідні ворота герпетичної інфекції можна представити як вірусне ураження не тільки епітеліальних клітин. Ушкоджуються й інші клітини: сполучної тканини, зокрема, перицити, фібробласти, ендотеліальні клітини, а також лімфоїдні клітини і мієлоїдного ряду, втягнуті в зону ушкодження епітеліальних клітин. Однак ступінь їх вираження, очевидно, відрізняється гамою відтінків переходу від гострої інфекції до різних станів і процесів, характерних для персистенції вірусу.

ВПГ у цих клітин знаходиться або в латентному стані, або пасивно переносяться, або в стані репродукції, яка швидко проходить. Вона завершується колонізацією регіональних нервових вузлів, при цьому компенсаторні функції імунної системи не порушені, а клітини епітелію рогівки, шкіри чи слизових оболонок, будучи одночасно і вхідними воротами інфекції і клітинами-мішенями, обумовлюють клінічні ознаки герпетичної інфекції.

Зниження і навіть пригнічення тих чи інших функцій імунної системи, що забезпечує весь організм, ще недостатнє для виникнення патологічного процесу в бар’єрних органах, наприклад у центральній нервовій системі, яка захищена гематоенцефалітичним бар’єром і власною системою імунітету. І навпаки, як показали клінічні спостереження, можливий розвиток патологічного процесу в забар’єрному органі, наприклад герпесвірусного енцефаліту, на тлі виражених захисних функцій імунної системи.

Генералізована форма герпетичної інфекції характеризується пригніченням захисних сил як бар’єрів, так і імунної системи в цілому. У такій ситуації відбувається багаторазова переорієнтація вірусу у виборі клітин-мішеней. Ними стають різні клітини імунної системи, лімфоїдні і мієлоїдні клітини. У результаті безпосереднього ушкодження цих клітин ВПГ розвивається імунодефіцитний стан, що створює умову для генералізації інфекції в організмі хворих.

Отже, ВПГ, репродукуючись в клітинах різних органів і систем, уражає практично всі клітини імунної системи. З цим, мабуть, пов’язаний прогресуючий характер розвитку герпетичної інфекції, що виявляється найбільш важкою клінічною формою - генералізованою. З цього випливає, що герпес являє собою вторинний імунодефіцит і повинний розглядатися як інфекційна хвороба імунної системи.

Виникнення клінічних симптомів герпетичної інфекції регулюється на двох ієрархічних рівнях. Перший - інфікування клітин. Механізм регуляції на цьому рівні багато в чому ще не ясний і реалізується шляхом посилення реактивності вірусу. Як показують спостереження, поширення вірусу можливе і під час відсутності явних клінічних уражень, тобто реактивація вірусу необов’язково спричиняє появу симптоматики.

Посилення процесу реактивації вірусу стимулює виникнення ефекторних реакцій, здатних пригнічувати інфіковані клітини і таким чином затримувати передачу вірусу по ланцюжку (від клітини до клітини). Якщо затримка реактивації здійснюється швидко й ефективно, симптоматика відсутня чи виявляється в стертій формі. І, навпаки, уповільнене включення анамнестичних ефекторних реакцій, наприклад, унаслідок вибіркового елімінування Т-хелперів і посилення за рахунок цього популяції супресорних клітин, призводить до тимчасової інтенсифікації процесу реактивації вірусу і видимих уражень.

Як показали більш ранні, так і недавно отримані дані, кількісні і функціональні показники Т- і В-систем імунітету є ознаками порушення і відновлення імунного статусу хворих, а оцінка хелперної, супресорної і кілерної активності лімфоцитів дозволяє по-новому глянути на імунотерапевтичні способи впливу, спрямовані на нормалізацію порушень функцій їх імунної системи.

Таким чином, у результаті герпетичного процесу активну роль відіграють гуморальні, місцеві і клітинні імунологічні механізми організму хворих. Їх кооперація обмежує поширення ВПГ, обумовлює перебіг вірусної інфекції, сприяє попередженню рецидивів захворювання. Тому встановлення рівня і ступеня дефіциту імунітету при герпетичній інфекції і своєчасна його кореляція відкривають шляхи до більш ефективного лікування цього захворювання.

Клініцисти вже давно помітили, що в деяких хворих на герпес виникають неврологічні і депресивні стани. Останні іноді набувають загрозливих масштабів, характеризуються прихованими чи явно болючими формами. При цьому в клінічній картині, як правило, домінують негативні емоції, що супроводжуються витратами нервової енергії, депресивними, іпохондричними розладами.

Недавно проведені дослідження підтвердили, що емоційні і психологічні стани у хворих на герпес звичайно корелюють з імунними порушеннями, у таких пацієнтів частіше спостерігаються важкі рецидиви захворювання. Сам діагноз герпесу глибоко впливає на хворого. Хвилювання обумовлює страх, тримає пацієнтів у стані постійного нервового напруження, у них знижується загальна реактивність організму, слабшає імунний захист, що є основою синдрому хронічного нездужання.

Клінічні прояви. Ураження, викликані вірусом простого герпесу, можуть з’являтися у найрізноманітніших ділянках організму (див. вкл. лист XI, 1-3). Симптоми захворювання виявляються через 3-7 днів після контакту: з’являються локальна еритема, слідом за нею пухирці, що потім лопають і утворюють невеликі ерозії, що мають тенденцію до злиття. На них формується кірочка, ерозивна поверхня гоїться протягом декількох днів, не залишаючи рубця. Везикули на слизовій оболонці кірочкою не покриваються, а затягуються сірувато-жовтою плівкою. Часто спостерігається регіонарна лімфаденопатія.

У чоловіків герпетичні ураження статевих органів звичайно розвиваються на статевому члені і внутрішній поверхні вінця головки. У деяких випадках вони розташовуються на калитці, сечівнику чи в промежині. Везикули лопають, утворюючи ерозії, оточені червоною запальною облямівкою.

Процес часто супроводжується місцевими болями, лихоманкою, аденопатією пахових лімфатичних вузлів, іноді - дизурією. Рецидиву захворювання можуть передувати парестезії (поколювання чи відчуття печіння).

Хоча герпетичні статеві ураження в жінок обумовлені найчастіше вірусом HSV-2, у визначених групах (до 40 % випадків) захворювання може бути викликане і вірусом HSV-1 (M. McCaughtry et al., 1982). Фактично у всіх випадках генітального герпесу в жінок інфікування відбувається при статевих контактах. Інкубаційний період складає 3-14 днів. З’являються болі, місцеве подразнення, дизурія і виділення.

При первинному ураженні можуть відзначатися і загальні симптоми: лихоманка, нездужання, головний і м’язові болі. Через кілька днів ці симптоми зникають, а локальна симптоматика наростає. Через 3-4 дні на місці ураження виникають маленькі болючі пухирці, що зливаються в гроно. Вони часто супроводжуються місцевою аденопатією і можуть виявлятися на вульві, у пахових складках, на шкірі промежини, сідницях, стегнах і в ділянці кульшових суглобів, а також на слизовій оболонці піхви, сечівника і шийки матки. Пізніше ці пухирці зливаються і вкриваються ерозіями. Зрештою ерозії покриваються кірочкою і зникають, за винятком тих, що розташовуються на слизовій оболонці. Перш ніж такі ураження загояться, вони проходять стадію глибшого виразкування. Повний цикл первинного захворювання продовжується до 3 тиж.; нерідко ураження одночасно спостерігаються на різних стадіях розвитку.

Хворі з герпетичними ураженнями статевих органів найчастіше скаржаться на болі і сверблячку. У 30-50 % випадків відзначається від одного до декількох періодичних загострень захворювання. Діагностика рецидивів утруднена, оскільки період лихоманки дуже нетривалий, а ознаки екстрагенітального дискомфорту можуть бути відсутні. Однак деякі хворі за 6-12 год до появи висипань на місці первинного ураження відзначають поколювання і парестезії.

Екстрагенітальні ознаки захворювання виражаються у виникненні пухирців на шкірі промежини, проктитів (у гомосексуалістів і після анальних зносин), симптоматичного фарингіту, герпетичних панариціїв, асептичного менінгіту, кератиту.

Герпетичний кератит, що часто виникає в результаті аутоінфікування, у більшості випадків обумовлює сліпоту. Захворювання починається як гострий фолікулярний кон’юнктивіт, звичайно однобічний. Лихоманка і нездужання можуть супроводжуватися збільшенням преаурикулярних лімфатичних вузлів. Якщо ураження обмежується кон’юнктивою, воно звичайно проходить через кілька днів. Світлофобія, сльозотеча і затуманення зору - симптоми, що свідчать про ускладнення захворювання. По краях рогівки можуть з’явитися виразки, які розгалужуються, часто загострюються, погано гояться. Після рубцювання виразок зір погіршується, може наступити сліпота.

У більшості випадків герпетичні ураження ЦНС перебігають доброякісно, у вигляді слабо виражених дифузних енцефалітів, менінгітів і малих чи субклінічних форм, напр. «лікворних» менінгітів. Діагностика їх ґрунтується лише на даних спеціальних вірусологічних та імунологічних досліджень. У ряді випадків герпетичні ураження ЦНС, особливо ті, що виникли внаслідок рецидивів герпетичної інфекції різної локалізації, призводять до розвитку психопатичних порушень, що виявляються іпохондріями, фобіями й ін.

Зрідка захворювання перебігає у вигляді важких енцефалітів. Можна виділити три форми герпетичних енцефалітів: 1) дифузні менінгоенцефаліти, що розвиваються в основному в новонароджених; зустрічаються також в осіб з природженою чи набутою імунологічною недостатністю, напр. у реципієнтів трансплантата чи інших хворих, котрі одержували імунодепресивну чи променеву терапію; причому останні розвиваються звичайно на тлі генералізації первинної герпетичної інфекції; 2) гострі коматозні енцефаліти в дітей; 3) осередкові ураження ЦНС у дорослих.

Герпетичні менінгоенцефаліти складають, за спостереженнями різних авторів, від 10 до 86 % від усіх вірусних менінгоенцефалітів. Таке розходження в даних, мабуть, пов’язане з відсутністю однорідних діагностичних критеріїв і методичних прийомів у встановленні етіології. Певну роль відіграє і відсутність системи реєстрації герпетичних уражень ЦНС.

Більшість дослідників останнім часом відзначає, що частота виявлення герпетичних менінгоенцефалітів неухильно росте. Ця тенденція особливо чітко прослідковується за результатами патоморфологічної діагностики.

Ураження певних ділянок тіла вірусами HSV-1 і HSV-2, можливо, лише відображає ситуацію найбільшої імовірності контакту з вірусом. Наприклад, герпетичний панарицій викликається з однаковою частотою як HSV-1, так і HSV-2. Такі ураження часто зустрічаються в стоматологів, що безпосередньо контактують зі слиною інфікованих хворих.

Аналогічні ураження можливі в дітей з герпетичним стоматитом і гінгіво-стоматитом, що мають звичку смоктати палець (J. Mintz, 1976). У дітей з генітальними ураженнями спостерігають безсимптомну орофарингеальну герпетичну інфекцію, у дівчаток з рецидивуючими вульвовагінітами виявляють герпесвірусну інфекцію. Ступінь ризику рецидивів генітальних уражень у дитячому віці невідомий.

Герпес статевих органів у матерів асоційований зі спонтанним абортом, передчасними пологами і рідко - з природженими аномаліями.

Новонародженим дітям при контакті з вірусом простого герпесу не завжди вдається уникнути зараження при проходженні через інфіковані пологові шляхи матері. Частота інфекції, що не збігається з частотою клінічно вираженого захворювання в новонароджених, матері яких екскретували вірус герпесу наприкінці вагітності, складає 40-60 %.

Ризик інфікування новонароджених вищий в тих випадках, коли в матері діагностується первинний герпес статевих органів, оскільки репродукція вірусу вища, ніж при рецидивах, під час перебування плода у матці в матері може відзначатися вірусемія (наявність вірусу в крові), а також при затяжних пологах після раннього відходження навколоплідних вод.

Симптоми захворювання в новонароджених звичайно з’являються протягом першого місяця життя. Початок локалізованого ураження нервової системи припадає, як правило, на перші 11 днів, а у разі дисемінованих уражень - на перші 16 днів.

Тільки в деяких випадках герпесу новонароджених спостерігається висипання пухирців. Прогресування первинної інфекції може відбуватися приблизно в 70 % інфікованих новонароджених, при цьому в процес утягуються очі, що виражається в розвитку дендритичного покривання виразками рогівки чи хоріоретиніту. Якщо інфекція дуже дисемінована, часто уражається Головний мозок (менінго- енцефаліт), але можуть зустрічатися ураження і більшості інших органів.

Ознаками дисемінованої інфекції є підвищена збудливість, сонливість, кома, респіраторні порушення, схильність до кровоточивості, порушення функцій печінки, ЦНС і ураження очей. Головна ж діагностична ознака - герпетиморфна висипка - відзначається лише в третини хворих. Смертність при дисемінованій інфекції новонароджених складає близько 50 %, а в половини тих, котрі вижили наявні виражені очні чи неврологічні ускладнення.

Діагностика

Більшість герпетичних уражень діагностується на основі клінічних даних. Деякі ураження інфекційної чи неінфекційної природи можуть стимулювати герпетичний процес.

Первинні герпетичні ураження настільки своєрідні, що їх важко прийняти за що-небудь інше. Контактний дерматит чи медикаментозна висипка звичайно менш болючі, швидше проходять і не зв’язані зі загальносистемною симптоматикою. Окремі рецидивні герпетичні ураження статевої сфери слід диференціювати з коростою, контагіозним молюском і іншими венеричними захворюваннями, що супроводжуються виразковими формами уражень. Анамнестичні дані про рецидиви герпетичної інфекції, продромальні болі чи парестезії, а також типова клінічна картина свідчать про рецидив герпетичної інфекції.

Лабораторна діагностика. Для виявлення прихованих, безсимптомних інфекцій, особливо при ураженнях статевого члена, шийки матки, при кон’юнктивітах, інфекційних ураженнях ЦНС, різко виражених локальних і дисемінованих формах хвороби найбільше значення має лабораторна діагностика. Діагностика вірусної герпетичної урогенітальної інфекції ґрунтується на виявленні в зскрібках чи мазках, узятих з основи свіжих герпетичних уражень шкіри чи слизових оболонок сечівника, каналу шийки матки, очей, багатоядерних гігантських клітин і внутрішньоклітинних включень, а також на ізоляції збудника в курячих ембріонах, що розвиваються, і тканинних культурах. Широке застосування знаходять цитологічні Методи; виділення й ідентифікація вірусу; виявлення вірусного антигену імуноферментним методом; серологічні дослідження; Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР).

Цитологічні методи. Зскрібки із сечівника і шийки матки беруть ложечкою Фолькмана. Попередньо шийку матки промивають розчином перекису водню, витирають насухо стерильним ватним тампоном, а у разі рясних виділень - ватним тампоном, змоченим у розчині антибіотиків (ристоміцину і мономіцину по 100 ОД/мл). З очей новонароджених мазки беруть стерильним ватним тампоном за загальноприйнятою методикою.

Матеріал зскрібків наноситься на чисті предметні скла, фіксується метиловим спиртом чи сумішшю Никифорова. Мазки зафарбовують за методом Романовського-Гімзи чи Маккіавелло, вивчають під світловим мікроскопом з імерсійною системою. Звичайно мазки зафарбовують готовим розчином барвника Романовського-Гімзи з розрахунку 2-3 краплі на 1 мл фосфатного буфера (рН 7,2) чи дистильованої води протягом 1-2 год при кімнатній температурі чи киплячим розчином цієї фарби (5-10 крапель на 1 мл дистильованої води) протягом 5-8 хв. Після фарбування препарат промивають дистильованою водою і фіксують 96 % спиртом протягом 1-2 с, підсушують на повітрі, вивчають під світловим мікроскопом з імерсійною системою. Фарбування за Маккіавелло роблять у такий спосіб. Зскрібки, нанесені на знежирені предметні скла, фіксують над полум’ям пальника й забарвлюють 0,25 % розчином основного фуксину протягом 5 хв. Потім барвник змивають проточною водою і препарат переносять у 0,5 % розчин лимонної кислоти на кілька секунд, після чого знову промивають проточною водою і додатково зафарбовують 1 % розчином метиленового синього протягом 20-30 с.

Імунофлуоресцентне дослідження. Клінічний матеріал наносять на предметні скла, фіксують холодним ацетоном 10 хв, промивають фізіологічним розчином (рН 7,4) 20 хв і обробляють специфічною антигерпетичною флуоресціюючою сироваткою у вологій камері при 37 °С протягом 30 хв. Потім цей препарат промивають фізіологічним розчином 15 хв і досліджують у люмінесцентному мікроскопі зі світловими фільтрами ФС-1-2, БС-8-2, СЗС 7-2, ЖС-18. За наявності вірусу герпесу в ядрах уражених клітин виявляються поліморфні округлі структури з жовто-зеленою флуоресценцією.

Виділення вірусу. Вірус може бути виділений з вогнищ ураження (шкіри, слизових оболонок, рогівки). Його можна знайти в сечівнику, на шийці матки, гортані, у слині, фекаліях як під час первинної інфекції, так і в безсимптомний період хвороби. Тому саме по собі виділення вірусу герпесу не є достатнім доказом того, що саме він є причиною даного захворювання.

Для виділення вірусу, як правило, використовують зараження тканинних культур. Поява типового цитопатичного ефекту і внутрішньоядерних тілець-включень у культурі свідчить про присутність там вірусу герпесу. Ідентифікацію виділеного агента проводять нейтралізацією його специфічною протигерпетичною сироваткою чи за допомогою специфічного імунофлуоресцентного фарбування заражених клітин. За допомогою тканинної культури можливий діагноз може бути встановлений через 24 год після одержання матеріалу.

Серологічне дослідження. Антитіла можуть бути відтитровані кількісно за допомогою рН у тканинній культурі, епітеліальних клітинах оболонок жовткових мішків курячого ембріона. На ранніх стадіях первинної імунної відповіді вірус- нейтралізуючі антитіла можуть бути виявлені в присутності свіжого комплементу. Незабаром ці антитіла заміщаються іншими нейтралізуючими антитілами, що здатні функціонувати без комплементу, однак їх титр удається збільшити в 4-8 разів додаванням комплементу до суміші вірусу й антитіл.

Оскільки успіх у лікуванні урогенітальних вірусних герпетичних уражень зв’язаний з якнайранішою діагностикою, необхідно застосовувати методи експрес-діагностики. В даний час доступні і мають велику перевагу в даній сфері імунофлуоресцентні та імуноензиматичні методи фарбування приготовлених мазків із зскрібків за допомогою специфічних і моноклональних антитіл.

Присутність у спинномозковій рідині пасивно-гемаглютинуючих антитіл - більш надійний індикатор наявності інфекційного вірусу, ніж присутність антитіл у сироватці крові. У реакції непрямої гемаглютинації (РНГА) вірус герпесу фіксований на сенсибілізованих таніном еритроцитах. Якщо сироватка чи Спинномозкова рідина містить антитіла до вірусу герпесу, баранячі еритроцити аглютинуються. Результати одержують через кілька годин.

Розчинний комплементзвязуючий антиген значно меншої величини, ніж вірус, і може бути приготовлений із заражених хоріоналантоїсних мебран чи тканинних культур. За допомогою цього розчинного герпетичного антигену можна виявити шкірну чутливість у раніше інфікованих осіб. Існує добра кореляція між шкірною гіперчутливістю і присутністю антитіл у сироватці крові.

Нейтралізуючі і комплементзв’язуючі антитіла з’являються до 4-7-го дня після первинного зараження, досягають піку через 2-3 тиж. і можуть зберігатися все життя (можливо, у результаті латентної чи рецидивної інфекції). Оскільки для встановлення діагнозу дуже важливий приріст антитіл, наявність їх у єдиному зразку сироватки ще нічого не означає - у більшості дорослих людей завжди є антитіла в крові.

При первинній інфекції, викликаній ВПГ-1, віруснейтралізуючі антитіла класу IgМ типоспецифічні, при первинному ж інфікуванні ВПГ-2 IgМ, що утворюються, нейтралізують обидва типи вірусу герпесу. Після повторного захворювання, зв’язаного з вірусом герпесу типу ВПГ-1, у пацієнтів тривалий час зберігаються антитіла класу IgG до вірусів ВПГ-1 і ВПГ-2. У хворих з первинним інфікуванням ВПГ-1, але при суперінфікуванні ВПГ-2, приріст антитіл, що виявляється, може бути до ВПГ -1. Первинне зараження вірусом типу 2 призводить до утворення титрів антитіл типу 2 - типу 1.

При використанні більшості серологічних методик отримують перехресні реакції між ВПГ-1 і ВПГ-2, тому диференціювати первинні і вторинні інфекційні ураження нелегко.

Спостерігається також певна перехресна стимуляція між антигенами вірусів простого герпесу і вітряної віспи в пацієнтів, котрі мали раніше антитіла до одного з цих вірусів.

Перспективні сучасні молекулярно-біологічні методи (ПЛР, дот-гібридизація), що дозволяють діагностувати всю групу герпесвірусів. Однак кожний з цих методів діагностики має свої недоліки. Так, культуральний метод, що має чутливість 80-100 %, специфічність 100 %, не може широко застосовуватися в практичній охороні здоров’я з багатьох причин. Виявлення тільки антигенів недостатньо, тому що можливі випадки транзиторного переходу вірусу без впливу на організм. ПЛР - високочутливий (95 %) і специфічний (90-100 %) метод, але не виключена імовірність помилкових результатів внаслідок інтерференції нуклеазами, кров’ю чи субоптимального праймер-матричного співвідношення, забруднення сторонньою ДНК.

Серологічні дослідження не можуть виявити активну інфекцію (до 80 % населення можуть мати антитіла до ВПГ), але відсутність антитіл виключає діагноз вірусної інфекції. Виявлення антитіл класу IgG означає, що організм уже зустрічався з цим типом вірусів. Визначення IgM-антитіл може вказувати на гострий інфекційний процес, але вони швидко зникають, чи навпаки, довго персистують.

Якщо в зразках крові, взятих у гострому періоді герпетичної інфекції, не було виявлено антитіл до ВПГ, а через 2-3 тижні вони з’явилися, можна говорити про первинну інфекцію. Тільки наростання титру IgG чи поява IgM указує на рецидив герпетичного процесу. Титр антитіл при рекурентній формі вірусної інфекції буває нижчим.

Найчастіше використовуються одночасно кілька методів: виявлення антигенів вірусів шляхом імунофлуоресцентного, імуноферментного чи імунопероксидазного дослідження; виявлення вірусного генома (ПЛР, дот-гібридизація); цитологічні, електронно-мікроскопічні, серологічні методи діагностики.

Лікування і Профілактика

Лікування герпетичних уражень надзвичайно утруднене, оскільки, по- перше, інфікування може бути латентним, по-друге, вірус може «вислизнути» з- під впливу імунної системи. Тому за допомогою сучасної комплексної терапії не завжди вдається запобігти рецидивам й ускладненням захворювання.

Успішне лікування герпетичних уражень можливе тільки при використанні противірусних препаратів спрямованої дії.

У клінічній практиці були випробувані декілька антигерпетичних препаратів, деякі з них виявилися ефективними. Противірусна терапія, що включає ацикловір (зовіракс) і валацикловір (вальтрекс), забезпечує досить успішне лікування. Спостереження підтвердили ефективність цих препаратів, що зменшують поширення вірусу і вираженість клінічної симптоматики при первинних ураженнях статевих шляхів.

Зовіракс застосовують усередину, внутрішньовенно і місцево (3-5 % ацикловірова мазь). Він чинить виражену дію при локальному лікуванні герпетичних кератитів, однак не знижує частоти рецидивів.

Зовіракс легко проникає в клітини, має мінімальну токсичність, вибірково діє, не викликає звикання, не накопичується в організмі, що дозволяє використовувати його протягом тривалого часу.

Усередину препарат призначають у вигляді таблеток і суспензій. Таблетки випускаються по 200, 400 і 800 мг. Звичайно пацієнтам рекомендують одну з цих доз 5 разів на день, приблизно через кожні 4 години, крім нічної дози. Лікування повинне продовжуватися 5 днів, але у разі ускладнених герпетичних уражень курс може бути продовжений. Суспензія 200 мг/мл і 400 мг/мл містить, відповідно, 200 і 400 мг ацикловіру на кожні 5 мл.

Оральні препарати зовіраксу показані для лікування герпетичних уражень шкіри і слизових оболонок. Вони застосовуються для запобігання рецидивам і профілактики герпетичної інфекції у хворих зі зниженим імунітетом. Клінічні спостереження показали, що прийом усередину зовіраксу в початкових періодах захворювання призводить до значного знеболювального ефекту і знижує виникнення постгерпетичних невралгій, наприклад зв’язаних із оперізувальним герпесом.

При лікуванні інфекцій ВПГ у дітей у віці до 2-х років рекомендується половина дози зовіраксу для дорослих, більш старшим призначають дозування, як і дорослим. Для лікування вітряної віспи в дітей старше 6 років можна рекомендувати 800 мг зовіраксу 4 рази на день. Діти у віці до 2 років можуть приймати зовіракс по 200 мг 4 рази на день. Більш точне дозування визначається так: 20 мг зовіраксу на 1 кг маси тіла (не більше 800 мг) 4 рази на день. Лікування продовжується протягом 5 днів, однак за показаннями його можна продовжити до 7-10 днів.

Для лікування інфекцій, викликаних ВПГ, зовіракс дозою 200 мг призначають 5 разів на день протягом 5 днів, але у випадках первинного інфікування при виражених клінічних проявах терапевтичний курс складає 7-10 днів. Для хворих з вираженим імунодефіцитом разову дозу зовіраксу підвищують до 400 мг (і навіть до 800 мг) чи розглядають доцільність внутрішньовенного Введення препарату. Лікування необхідно починати якомога раніше після перших проявів герпетичних уражень.

Вальтрекс призначається по 500 мг 2 рази на день протягом 5 днів. Високу ефективність препарат показав у дозах 250 мг 3 рази на день при лікуванні первинних герпесвірусних уражень і по 125 мг 2 рази на день для лікування рецидивного герпесу. При прийомі всередину засвоюваність вальтрексу в 3-5 разів вища, ніж зовіраксу.

Непотрібно місцево застосовувати кортикостероїди, тому що вони можуть сприяти поширенню інфекції. В усіх випадках герпетичних уражень статевих шляхів деяке полегшення можуть принести гігієнічні заходи і місцеві анестетики.

Для лікування герпетичної інфекції і профілактики її рецидивів використовують протигерпетичну вакцину (курси внутрішньошкірного введення) у комплексі з індукторами інтерферону (пірогеналом, левамізолом, полуданом).

Інфекційні ураження вірусом простого герпесу представляють широке коло клінічних проблем. Існуючі методи лікування дозволяють лише купірувати рецидиви захворювання, але не ліквідують герпетичну інфекцію. Це диктує необхідність пошуку більш ефективних методів хіміотерапії, хіміо- і специфічної профілактики цієї інфекції. На сьогоднішній день не існує єдиної думки щодо позитивного впливу вакцин. Антитіла, що формуються в природно інфікованих осіб, не запобігають виникненню рецидивів, і залишається невідомим, чи будуть антитіла, індуковані вакцинацією, ефективні при первинній і (чи) повторній інфекції.

Доти, поки не будуть знайдені специфічні засоби лікування герпетичних інфекцій, надзвичайно важливо обмежувати їх поширення. Необхідно розпізнавати симптоми захворювання, вивчати фактори, що сприяють виникненню рецидивів герпесвірусних інфекцій. Насамперед, слід вести санітарно-просвітню роботу з підлітками і молодими людьми, котрі, будучи сексуально активними, часто стають потенційним джерелом інфекції. Вони здатні не тільки переносити інфекцію оточуючим, але і, досягаючи дітородного віку, інфікувати новонароджених, продовжуючи тим самим інфекційний цикл.

В даний час контроль за інфікуванням вірусом простого герпесу залежить насамперед від рівня свідомості самого пацієнта. Оскільки інфекція поширюється шляхом безпосереднього контакту з хворим, йому слід уникати статевих чи інших інтимних контактів з іншими особами в період загострень. Надійним засобом профілактики є особиста гігієна.

Загостренню захворювання сприяють різні фактори, зокрема, надлишкове ультрафіолетове опромінення при тривалому перебуванні на сонці, протяги, надмірне охолодження, перевтома, менструація, стресові фактори, що викликають емоційний і фізіологічний дисбаланси.

Герпесвірусна інфекція і Вагітність

Герпетична інфекція вагітних жінок відноситься до числа захворювань, що найчастіше зустрічаються в акушерській популяції захворювань і передаються статевим шляхом. За даними серологічних досліджень, поширеність ВПГ -2 серед вагітних жінок в Україні складає 20 %, у США - до 36 %, у Росії - 35 %. У країнах Європи 45 % жінок серопозитивні до ЦМВ на ранніх термінах вагітності.

Частіше герпетична інфекція у вагітних перебігає латентно. Специфічні антитіла до ВПГ-2 виявляються в 20-30 % вагітних жінок, а до ЦМВ - у 33-77 % при акушерській патології. Герпесвіруси, як правило, персистують в організмі, що не супроводжується клінічними ознаками хвороби.

Однак наявність антитіл до ВПГ не перешкоджає реактивації вірусів. Специфічні титри при безсимптомній формі інфекції нижчі, ніж при клінічних проявах захворювання. Материнський імунітет не в змозі попередити реактивацію латентної інфекції в період вагітності, а також трансмісію ВПГ до плода. Поряд з цим, чим більше поширена серопозитивність у популяції, тим менший ризик первинної герпетичної інфекції під час вагітності і вертикальної передачі ВПГ.

Ускладнення вагітності навіть при латентній формі герпетичної інфекції включають: невиношування, тривалу загрозу переривання вагітності, ранні токсикози, гіпоксію, затримку розвитку плода, передчасні пологи і їх аномалію, хоріоамніоніти, ендометрити.

У разі аутоімунних і ендокринних порушень у вагітних герпетична інфекція перебігає важко, проявляється висипаннями у вигляді міхурів, з вираженою сверблячкою, що мають герпетиформне розташування. Симптоми захворювання розвиваються звичайно в другій половині вагітності, частіше в молодих жінок, у яких було кілька статевих партнерів.

Спостерігаються поліморфні висипання - везикульозні, папулоуртикарні і бульозні на еритематозних ділянках, рідше на клінічно здоровій шкірі. Займаючи великі ділянки тулуба і кінцівок, висипання, як правило, супроводжуються сильною сверблячкою, внаслідок чого утворюються розчухи і кров’янисті кірочки. Загальний стан хворих дуже важкий. Після пологів захворювання регресує, але воно може з’являтися при новій вагітності.

Установлено, що маніфестні форми герпетичної інфекції у вагітних, як правило, відіграють істотну роль у формуванні патології плода і новонародженого. Однак несприятливе закінчення вагітності може бути зв’язане не тільки з маніфестною, але і з безсимптомною формою герпетичної інфекції у матері. Не викликаючи особливих розладів здоров’я, ВПГ можуть проникати в плаценту, ембріон чи плід і викликати важкі ураження плода і новонародженого. Тому одними з найсерйозніших ускладнень герпесу у вагітних є внутрішньоутробне інфікування плода і зараження новонароджених дітей при проходженні через інфіковані пологові шляхи матері з клінічними ураженнями в постнатальному періоді. Герпес статевих органів матері може стати причиною спонтанних абортів, передчасних пологів, вагітності, що не розвивається, природжених каліцтв, природженої неонатальної і постнатальної інфекцій.

Вважають, що інфікування плода і новонародженого у момент народження зустрічається в 20-50 % випадків при первинному герпесі статевих шляхів, насамперед шийки матки. Звичайно в таких випадках у цервіксі накопичується значна кількість вірусу, а материнські віруснейтралізуючі антитіла відсутні. При рецидивах вертикальна передача вірусу плода й інфікування новонароджених зустрічаються значно рідше (до 8 % випадків).

Більш низький ступінь зараження при рецидивуючому перебігу герпетичної інфекції пояснюється невеликою кількістю вірусу у вогнищі ураження за наявності материнських протигерпетичних антитіл, що передаються до плода. Ризик інфікування новонародженого вірусом герпесу більш високий у разі затяжних пологів після раннього відходження навколоплідних вод.

Клінічні прояви герпетичної інфекції в плода залежать від терміну вагітності, у якому відбувається зараження, інфікуючої дози, вірулентності і шляхів проникнення вірусу. Несприятливі результати вагітності для плода при вірусних і деяких бактеріальних інфекціях в основному зв’язані з гематогенним (трансплацентарним) шляхом передачі захворювання.

Симптоми захворювання у новонароджених звичайно з’являються протягом першого місяця після народження. Початок локалізованого ураження нервової системи припадає, як правило, на перші 10-12 днів, а у разі дисемінованих уражень - на перші 14-16 днів. У новонароджених розвивається лихоманка, прогресує жовтяниця, відзначаються гепатоспленомегалія, церебральні симптоми, везикулярна висипка, нерідко реєструються стоматит і кератокон’юнктивіт.

Тільки шкірні прояви на початку захворювання спостерігаються в 60-70 % випадків. Прогресування захворювання може відбуватися приблизно в 70 % інфікованих новонароджених, при цьому в процес утягуються очі, що виражається в розвитку дендричного виразкування рогівки чи хоріоретиніту. Якщо інфекція сильно дисемінована, нерідко уражається головний мозок (менінгоенцефаліт), зустрічаються герпетичні ураження і більшості інших органів.

Ознаки дисемінованої інфекції: підвищена збудливість, сонливість, кома, респіраторні симптоми, схильність до кровоточивості, ураження очей, порушення функцій печінки, ЦНС. Головна ж діагностична ознака - герпетиформна висипка - відзначається лише в третини хворих. Смертність при дисемінованій інфекції у новонароджених складає близько 50 %, а в половини тих, котрі вижили, наявні виражені очні чи неврологічні ускладнення.

При трансплацентарному інфікуванні в термінах до 20 тижнів у 34 % випадків настає мимовільний Викидень, при зараженні в період 20-34 тиж. у 30 % випадків відбуваються передчасні пологи. Установлено, що інфікування в I триместрі вагітності призводить до розвитку в плода мікрогідроцефалії, вад серця, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелета; катаракти, глухоти. Інфікування в II і III триместрах викликає в плода пневмонію, менінгоенцефаліт, Сепсис, анемію, гепатоспленомегалію, жовтяницю, гіпотрофію. Частою причиною антенатальної загибелі стає сепсис.

Невиношування вагітності (ранні і пізні викидні, вагітність, що не розвивається) відзначається в 25-30 % жінок, інфікованих ВПГ-2. Отримано дані, що вказують на роль герпетичних уражень придатків матки в невиношуванні вагітності. Однак у 70 % матерів, діти яких народилися з генералізованим внутрішньоутробним герпесом, у період пологів не було ознак генітального герпесу, а в 52 % він не відзначався навіть в анамнезі. При цьому в близько 30 % цих жінок під час вагітності (чи в їх чоловіків) були клінічні прояви генітального і екстрагенітального герпесу.

Актуальність проблеми герпетичної інфекції в генезі порушень розвитку плода визначається тим, що плід з його інтенсивним клітинним поділом і високим рівнем обмінних процесів є ідеальним середовищем для репродукції вірусів і деструктивної їх дії на тканини й органи.

Розрізняють такі шляхи проникнення ВПГ в ембріон і плід:

1) висхідний, чи трансцервікальний, коли герпесвіруси із зовнішніх статевих органів чи цервікального каналу проникають через плодові оболонки в амніотичну рідину внаслідок зниження захисних функцій цервікального слизу чи в зв’язку з медичними маніпуляціями; 2) гематогенний, чи трансплацентарний, коли ВПГ попадають у плід через плаценту і пупкову вену; 3) трансоваріальний, при якому віруси рухаються з черевної порожнини по маткових трубах.

Наслідки герпесу у вагітних залежать насамперед від вірулентності збудника, шляху проникнення і гестаційного віку плода. Важкі дисеміновані ураження фетоплацентарного комплексу, мозку, печінки, легень плода спостерігаються при гематогенному шляху передачі ВПГ.

Первинний герпес під час вагітності асоціюється з внутрішньоутробною інфекцією плода в 5 % випадків. Потрапляючи у фетоплацентарну систему внаслідок материнської віремії, ВПГ можуть викликати викидні в I і II триместрах, передчасні пологи, антенатальну загибель плода, затримку його внутрішньоутробного розвитку, навколоплацентарну гематому.

Вертикальна передача ВПГ спостерігається при первинній, рекурентній інфекції і при безсимптомному носійстві. Можливе також постнатальне інфікування, але внутрішньоутробна інфекція плода буває рідко, що, очевидно, обумовлено захисною роллю плаценти.

Інфікування плода ВПГ у I триместрі вагітності викликає мікро- чи гідроцефалію, мікроофтальмію, катаракту, глухоту, внутрішньочерепний кальциноз, аномалії розвитку. Герпетична інфекція в II-III триместрах вагітності обумовлює гепатоспленомегалію, анемію, жовтяницю, хоріоретиніт, гіпотрофію, менінгоенцефаліт, сепсис.

Проявами внутрішньоутробного інфікування герпесвірусом можуть бути асфіксія при народженні, респіраторний дистрес-синдром, уроджені пневмонії, хвороба гіалінових мембран, крововиливи. Внутрішньоутробна герпетична інфекція - некерована причина перинатальной смертності, дитячої інвалідності (дитячого церебрального паралічу, епілепсії, сліпоти, глухоти й ін.).

Ведення вагітних жінок з герпетичною інфекцією

Аналіз епідеміологічних особливостей і даних клініко-лабораторних досліджень герпетичної інфекції у вагітних, плода і новонароджених дозволив розробити раціональну тактику Ведення пологів у жінок, що ґрунтується на причинно-наслідкових зв’язках між невиношуванням вагітності і герпетичною інфекцією, герпесом новонародженого і генетичним герпесом в матері, у тому числі і при безсимптомному його перебігу.

Насамперед, з’ясовують Анамнез вагітної жінки і її статевого партнера з метою виявлення епізодів герпетичної інфекції. Проводять клінічне і Лабораторне обстеження на виявлення ВПГ. Спостерігають за розвитком вагітності, станом фетоплацентарного комплексу, імунної та інших регуляторних систем організму.

За наявності вірусоносійства без клінічних симптомів рекомендують загально-зміцнювальну терапію. Основним її принципом є рання профілактика плацентарної недостатності. Для лікування вагітних з метою пригнічення розмноження вірусу в організмі матері і запобігання інфікуванню новонародженого використовують ацикловір (зовіракс) і валацикловір (вальтрекс). Вагітним жінкам зовіракс уводиться внутрішньовенно краплинно протягом години в дозі 250 мг, 3 рази на добу з інтервалом 8 год, курс лікування 5-10 днів. Слід бути обережним при внутрішньовенному введенні зовіраксу пацієнткам з нирковою недостатністю.

Вальтрекс призначається усередину по 500 мг 2 рази на день протягом 5-10 днів. Високу ефективність препарат показав у дозі 250 мг 3 рази на день при активній первинній герпесвірусній інфекції.

У новонароджених дітей (вік 0-3 міс.) доза зовіраксу для внутрішньовенного уведення визначається виходячи з маси тіла - 10 мг/кг. Препарат уводиться внутрішньовенно краплинно протягом години кожних 8 годин.

Для запобігання зараженню плода під час пологів вагітним з активною первинною герпетичною інфекцією, що розвинулася до моменту пологів, роблять кесарів розтин. Проводять лікування зовіраксом, вальтрексом матері і новонародженого.

Жінки з герпесом статевих органів в анамнезі більш ретельно обстежуються в другій половині вагітності для підтвердження діагнозу. Тест на виявлення герпесвірусу проводиться й у переддень терміну пологів. У момент настання пологової діяльності необхідно взяти зскрібки зі слизистої оболонки шийки матки для цитологічного, імунофлуоресцентного дослідження і визначення ВПГ методом полімеразної ланцюгової реакції. Якщо клінічні і лабораторні ознаки герпетичної інфекції відсутні, то пологи можуть бути проведені природним шляхом.

Вагітні з первинною герпетичною інфекцією в I і II триместрах (більше 30 тижнів) підлягають етіотропному лікуванню зовіраксом. При термінових пологах у разі первинної інфекції в II триместрі більшість авторів рекомендує кесарів розтин. Однак деякі фахівці пропонують звичайні пологи, якщо вагітність перебігала нормально і до моменту пологів не з’явилися генітальні ураження. У цих випадках проводяться профілактичні заходи: необхідно уникати інструментальних втручань, брати мазки для виявлення вірусу і провести профілактичне лікування новонародженого за допомогою зовіраксу.

У вагітних у термінах від 30 до 34 тижнів тактика така ж. У термінах від 34 тиж. до пологів проводять лікування зовіраксом; кесарів розтин обов’язковий.

Профілактика герпетичної інфекції утруднена через здатність ВПГ персистувати в організмі людини, зокрема в клітинах нервової системи.

В даний час контроль за інфікуванням ВПГ залежить насамперед від рівня свідомості самої пацієнтки. Оскільки інфекція поширюється шляхом безпосереднього контакту з хворими, їй слід уникати інтимних контактів з іншими особами в період загострення. Надійний засіб профілактики - особиста гігієна.

Загостренню захворювання сприяють різні фактори (надлишкове ультрафіолетове опромінення при тривалому перебуванні на сонці, протяги, надмірне охолодження, перевтома, менструація, стресові фактори, що викликають емоційний і фізіологічний дисбаланс).

Слід мати на увазі, що можливе постнатальне інфікування дітей за наявності герпетичних уражень на шкірних покривах не тільки матері, але і рідних, близьких, а також медперсоналу. Тому акушерки і медсестри, котрі працюють у палатах новонароджених дітей з герпетичними висипаннями повинні відсторонятися від обслуговування інших вагітних, породілей і новонароджених.

Жінки, котрі перенесли герпес вагітності, знаходяться на диспансерному обліку. Особливо ретельно слід вести спостереження при настанні кожної вагітності. При перших симптомах захворювання проводять обстеження, а при показаннях - і лікування.

При підготовці до вагітності пацієнткам із установленою герпетичною інфекцією рекомендують супресивну терапію зовіраксом (вальтрексом) протягом одного місяця.