Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Вступ до медичної генетики
Предмет і завдання медичної генетики. Історія медичної генетики
Основні етапи історії медичної генетики

Протягом усієї історії людства відбувалося нагромадження й аналіз фактів існування спадковості і мінливості різних організмів, у тому числі людини. Донаукові уявлення про розбіжності між людьми, що успадковуються, існували в античні часи — у працях Гіппократа, Арістотеля, Демокріта та ін. давньогрецьких філософів. Уже в працях Гіппократа відзначалася роль спадковості в походженні хвороб. У XVIII-XIX ст. з’явилися роботи про значення спадковості в походженні полідактилії (Мопертюї, 1752), гемофілії (Нассе, 1820). Були описані як нозологічні форми багато спадкових хвороб — Синдром Дауна, нейрофіброматоз, вроджена Дисплазія сполучної Тканини. Однак тільки з народженням генетики як науки стало можливим розуміння етіології, а потім і патогенезу спадкової патології.

Основні класичні закони спадковості було відкрито Г. Менделем, який у 1865 р. виклав результати своїх досліджень у праці «Досліди над рослинними гібридами». Водночас було закладено основи генетики людини. Її засновником вважають англійського вченого Ф. Гальтона, який опублікував у 1865 р. дві короткі статті «Успадкування таланту і характеру». Ф. Гальтон уперше використав Методи біометрії для вивчення кількісних ознак людини, розробив принципи генеалогічного, близнюкового і дерматогліфічного методів, започаткував теоретичні основи євгеніки. Євгеніка — науковий напрямок про поліпшення спадкової природи людини шляхом переважного відтворення людей, яким притаманні бажані якості (позитивна євгеніка), і перешкоди відтворенню хворих (негативна євгеніка).

Робота Г. Менделя залишалася невідомою більшості біологів протягом 35 років, тому що він своїми дослідженнями набагато випередив загальний розвиток науки і значення цих досліджень не змогли оцінити його сучасники. Офіційним роком народження генетики прийнято вважати 1900 р., коли закони спадковості були знову відкриті трьома вченими — Г. Де Фризом (Голландія), Е. Чермаком (Австрія) і К. Корренсом (Німеччина).

Історія розвитку генетики з 1900 р. може бути розділена на 4 етапи, між якими немає чітких розмежувань.

Перший етап — це епоха класичної генетики (з 1900 по 1930 рр.). За цей час остаточно утвердився менделізм, відкрито явище зчепленого успадкування, сформульована теорія гена і хромосомна теорія спадковості. Важливе значення мали також розробки вчення про фенотип і генотип, про взаємодію генів.

Другий етап (з 1930 по 1953 рр.) відомий під назвою неокласицизму. В ці роки було відкрито індукований мутагенез, можливість штучного мутагенезу; обгрунтовано принципи генетики популяцій і еволюційної генетики; остаточно доведено, що ген — це дискретна одиниця спадковості; сформульовано центральну догму генетики стосовно ролі генів у процесах обміну речовин («один ген — один фермент»); отримано Докази генетичної ролі ДНК як носія генетичної інформації.

Третій етап (з 1953 р. до початку 70-х рр.) — розвиток молекулярної генетики, відправною точкою якого вважають опублікування Дж. Уотсоном і Ф. Криком у 1953 р. праці про структуру ДНК. На цьому етапі відкрито основні Молекулярні механізми реалізації спадкової інформації — Генетичний код, основні етапи синтезу білка, редуплікацію ДНК, оперонну регуляцію генів у прокаріотів.

Четвертий етап — виникнення «мобільної» генетики, який характеризується розвитком генної інженерії, розробкою методів ДНК-аналізу. Початком його можна вважати відкриття у 1970 р. ферменту рестриктази (В. Арбер, Г. Сміт і Д. Натан) та ферменту зворотної транскриптази (Г. Темін і Д. Балтімор) та отримання у 1972 р. першої рекомбінантної ДНК (С. Коєн, Г. Бойєр). Це дало можливість вивчити тонку молекулярну природу гена, механізми регуляції генної активності, маніпулювати індивідуальними генами, переносити гени одних організмів у клітини інших, створюючи таким чином біологічні системи, яких ніколи не було у природі. Найважливішим досягненням генетики наприкінці ХХ — на початку ХХІ ст. стало розшифрування геномів багатьох організмів, включаючи людину. Молекулярні та генно-інженерні підходи забезпечили новий рівень досліджень у розвитку теорії гена і мутагенезу, біохімічної і еволюційної генетики, імуногенетики, генетики людини, медичної генетики та інших розділів науки про спадковість і Мінливість.

Розвиток медичної генетики був тісно пов’язаний з досягненнями класичної генетики. Основні етапи історії генетики, що мають значення для розвитку генетики людини і медичної генетики, подано в додатку 1.

Однією з перших робіт у галузі медичної генетики, в якій було використано Закони Менделя для пояснення природи захворювання, була робота англійського лікаря А. Геррода «Поширеність алькаптонурії: вивчення хімічних особливостей» (1902). Автор дійшов висновку, що алькаптонурія може слугувати моделлю вроджених помилок метаболізму й успадковується за законами Менделя як рецесивна ознака. Його вважають засновником біохімічної генетики людини. У 1908 р. А. Геррод поєднав чотири СПАДКОВІ ХВОРОБИ (алькаптонурію, альбінізм, пентозурію та цистинурію) у спільну групу — «природжені Порушення метаболізму».

У 1934 р. А. Феллінг виділив фенілкетонурію як самостійну нозологічну форму.

У 1940 р. К. Ландштейнер і О. Вінер відкрили резус-фактор, і було доведено, що гемолітична жовтяниця немовлят виникає внаслідок імунологічної несумісності матері та плода. У 60-ті роки з’явилася можливість запобігання гемолітичній хворобі немовлят шляхом Введення анти-Rh-антитіл матерям із групи ризику розвитку цього захворювання.

У цей же час вивчаються Моногенні хвороби і Молекулярні основи спадковості людини. У 1948 р. Гібсон уперше довів, що метгемоглобінемія (авто- сомно-рецесивне захворювання) обумовлена порушенням активності ферменту NADH-залежної метгемоглобінредуктази, а в 1952 р. подружжя Корі виявили недостатність ферменту глюкозо-6-фосфа- тази при хворобі Гірке (одна з форм глікогенозів). У 1949 р. Л. Полінг з колегами встановили, що причиною розвитку серпоподібно-клітинної анемії є аномалія в структурі гемоглобіну. Це відкриття стало поштовхом до розвитку подібних досліджень, і у 1956 р. В. Інграм визначив, що серпоподібно-клітинна анемія є наслідком заміни глютамінової кислоти на валін у шостій позиції в ланцюзі ß-глобіну. Наявність аномальних гемоглобінів дала можливість для детального вивчення наслідків мутацій. Було виявлено, що Мутації можуть призводити до заміни амінокислот, зрушення рамки зчитування або спричинювати обрив поліпептидного ланцюга. Було показано, що причиною багатьох уроджених порушень метаболізму є мутації, які змінюють структуру білків-ферментів. У 1953 р. Джерві продемонстрував відсутність фенілаланінгідроксилази при фенілкетонурії, а Г. Біккель повідомив про ефективність дієти з низьким вмістом фенілаланіну при цій хворобі. З цього часу з’явилася можливість патогенетичного Лікування метаболічних захворювань. У 1961 р. Р. Гатрі розробив методику масового скринінгу немовлят на фенілкетонурію. На початку 60-х рр. були описані дефект глюкозо-6-фосфатдегідрогенази у випадку індукованої гемолітичної анемії, ферментативна недостатність при галактоземії. Удосконалювалися методи біохімічних досліджень. З’явилася можливість пренатальної діагностики ферментопатій.

Переломним моментом в історії медичної цитогенетики був 1956 р., коли двоє шведських вчених Дж. Тіо і А. Леван установили, що в диплоїдному наборі людини є 46 хромосом. Медична генетика, яка не вважалася клінічною дисципліною до 1956 р., отримала свій предмет для вивчення — Ядро клітини. У 1959 р. французький цитогенетик Д. Лежен довів, що синдром Дауна обумовлений наявністю додаткової Хромосоми 21 в каріотипі. На початку 60-х рр. було виявлено аномалії кількості хромосом при синдромах Шерешевського — Тернера, Клайнфельтера, описано синдроми Патау, Едвардса і синдром «крику кішки», різноманітні транслокації, делеції, дуплікації, поліплоїдії та інші хромосомні й геномні мутації. Це надало можливість діагностувати Хромосомні хвороби, чому сприяло також удосконалення методів цитогенетичних досліджень. З 1966 р. проводиться Пренатальна Діагностика хромосомних хвороб шляхом амніоцентезу.

Таким чином, на початку 60-х рр. медична генетика стає клінічною дисципліною. Були відкриті основні групи спадкових захворювань, з’явилася можливість їхньої діагностики, пренатального дослідження плода, розроблено методи профілактичного лікування деяких ферментопатій.

Подальший розвиток медичної генетики як науки був пов’язаний з розробкою методів молекулярно-генетичних досліджень, вивченням будови генів, удосконаленням методів пренатальної діагностики. Важливі результати щодо геному людини та інших організмів було отримано при виконанні міжнаціонального проекту «Геном людини». Офіційно проект стартував з 1 жовтня 1990 р., його першим керівником став Дж. Уотсон, а з 1993 р. — Ф. Коллінс. Цілями проекту були: визначення нуклеотидної послідовності геному людини; складання точної генетичної карти; секвенування і картування геномів інших організмів, які мають значення для біологічних досліджень (кишкова паличка, Дріжджі, дрозофіла, миша та ін.); розвиток технологій дослідження ДНК; вирішення етичних, соціальних та юридичних аспектів дослідження геному людини. Проект, розрахований на 15 років, було успішно виконано достроково — попередня версія геному людини була опублікована у лютому 2001 р., остаточна версія — у квітні 2003 р. Для визначення генів схильності до мультифакторіальних захворювань велике значення мала дочірня програма проекту з вивчення генетичного поліморфізму людини.

На основі досягнень молекулярної біології, генетики та генної інженерії виник новий розділ медичної науки — молекулярна медицина. Її науковим підгрунтям є ідентифікація тисяч структурних і регуляторних генів, з’ясування генної природи і молекулярних механізмів розвитку багатьох моногенних і мультифакторіальних хвороб, ролі генетичних факторів у етіології та патогенезі різних патологічних станів, докази генетичної унікальності кожного індивідуума. Головні особливості молекулярної медицини — індивідуальність підходу і профілактична спрямованість.

Найважливіші досягнення молекулярної медицини сьогодення такі (В. С. Баранов, 2004) :

— розроблено точні, ефективні й універсальні Методи діагностики спадкових хвороб на будь-якій стадії онтогенезу, в тому числі й до народження (пренатальна діагностика);

— розроблено підходи до точної ідентифікації особистості (геномна дактилоскопія), генотипування органів і тканин, призначених для трансплантації;

— закладено експериментальні й клінічні основи генної терапії спадкових і неспадкових хвороб;

— на основі даних про індивідуальні біохімічні (геномні) особливості розпочато роботи в галузі фармакогенетики, фармакогеноміки і генетичної епідеміології;

— активно розробляються молекулярні основи профілактичної медицини.

Розвиток медичної генетики в СРСР і Україні

У СРСР медична генетика успішно розвивалася в 20-30-ті рр. ХХ ст. Основоположником клінічної генетики в СРСР вважають видатного невропатолога С. М. Давиденкова (1880-1961). Він організував першу у світі медико-генетичну консультацію (1929), опублікував кілька книг з генетики спадкових хвороб нервової системи.

З 1930 по 1937 рр. над розвитком медичної генетики працювали в Медико-біологічному інституті, перейменованому в 1935 р. у Медико-генетичний інститут, директором якого був С. Г. Левіт. В інституті проводилися роботи з цитогенетичних, близнюкових досліджень, клінічної і формальної генетики. У 1937 р. інститут було закрито, а С. Г. Левіта репресовано. Протягом тривалого часу, з початку 40-х і до початку 60-х рр., дослідження в галузі генетики в СРСР було заборонено, а багато видатних генетиків репресовано.

Розвиток медичної генетики в СРСР відновився на початку 60-х рр. Активну участь у відродженні радянської генетики взяли В. Д. Тімаков, С. М. Давиденков, В. П. Ефроїмсон, О. О. Прокоф’єва-Бельговська, Є. Ф. Давиденкова, С. А. Нейфах, Е. Е. Погосянц. Досягнення в галузі медичної генетики послужили поштовхом для розвитку медико-генетичної служби в СРСР у 70-80-ті рр. Істотний ВНЕСОК У РОЗВИТОК генетики на Україні вніс С. М. Гершензон (1906-1998). Він відкрив мутагенність нуклеїнових кислот і вірусів, показав можливість зворотної транскрипції. В Україні медична генетика почала впроваджуватися в роботу окремих науково-дослідних інститутів Києва (Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, НДІ педіатрії, акушерства та гінекології МОЗ України), у Львові було організовано перший спеціалізований науково-дослідний інститут, у Кривому Розі створено перший Республіканський медико-генетичний центр. У 1988 р. фах лікаря-генетика був внесений до номенклатури лікарських посад, за наказом МОЗ України була створена мережа медико-генетичних установ по Україні. У 1989 р. з’явилася перша кафедра медичної генетики при Київській медичній академії післядипломної освіти, засновником якої стала професор Т. І. Бужієвська. Одночасно була відкрита кафедра медичної генетики в Харківському державному медичному університеті.

Сьогодні в Україні медико-генетична допомога населенню надається у мережі медико-генетичних консультацій, кабінетів і центрів, високоспеціалізована допомога — у профільних інститутах МОЗ та АМН України. У 2003 р. МОЗ України спільно з Академією медичних наук України видав наказ «Про удосконалення медико-генетичної допомоги в Україні» з метою реформування структури медико-генетичної служби, активного впровадження сучасних діагностичних, лікувальних і профілактичних технологій, а також наукових досягнень медичної генетики та молекулярної біології, спрямованих на поліпшення здоров’я населення. Основні напрямки роботи медичних генетиків України — створення системи Державного генетичного моніторингу, удосконалення методів пренатального скринінгу, впровадження сучасних методів запобігання та лікування спадкових хвороб і природжених вад розвитку, дослідження в галузі мультифакторіальної патології, фармакогенетики, онкогенетики, популяційної генетики.

Студенти медичних факультетів університетів вивчають медичну генетику як окрему дисципліну.