Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Вступ до медичної генетики
Молекулярні основи спадковості
Геном людини

Геном — повна генетична система клітини, яка визначає характер онтогенетичного розвитку організму та спадкову передачу всіх його структурних і функціональних ознак.

Сучасне поняття геному має на увазі сукупність всієї ядерної та мітохондріальної ДНК організму (або клітини). Кількість ДНК у геномі вимірюють у парах нуклеотидів (п. н.) або тисячах пар нуклеотидів (т. п. н., кбази). ГЕНОМ ЛЮДИНИ складається з 3,2-10⁹ п. н. і, за сучасною точкою зору, містить близько 30 тис. генів, що значно менше передбачуваної раніше їх кількості (близько 100 тис.).

Вважають, що послідовності ДНК, які кодують білок, займають лише 2 % геному. Ділянки, що кодують РНК, — близько 20 % геному, а більшість становить некодуюча ДНК (табл. 1.3).

Більшість білок-кодуючих генів еукаріотів належить до унікальних послідовностей, які зустрічаються в геномі тільки один раз. Мутації в цих генах призводять до розвитку моногенних спадкових хвороб. Деякі білок-кодуючі гени повторюються від кількох разів до кількох сотень разів. Певні гени утворюють мультигенні родини і суперродини. Це групи генів, які виникли із спільного гена-попередника, мають схожу екзонно-інтронну організацію і кодують функціонально споріднені білки. Прикладом генних родин є гени глобінів, імуноглобулінів, інтерферону, колагену, гістонових білків. Суперродини генів утворюють гени головного комплексу гістосумісності (МНС), ферментів цитохромів.

Некодуючі послідовності ДНК можуть бути асоційовані зі структурними генами (інтрони, регуляторні ділянки) або являють собою самостійні послідовності.

Таблиця 1.3. Структурно-функціональні елементи ДНК

До самостійних послідовностей належать:

1. Спейсери — ділянки між генами, що виконують структурну роль.

2. Псевдогени — неактивні копії клітинних генів, які не здатні транскрибуватись або продукують функціонально неактивні білки. Вони утворюються в результаті мутації (псевдогени) або при зворотній транскрипції (тобто синтезі ДНК на матриці РНК) зрілої матричної РНК і вбудовуванні утвореної ДНК у геном (процесовані псевдогени). Процесовані псевдогени не мають промоторної ділянки і тому не транскрибуються.

3. Повтори, що виникли з рухомих (мобільних) елементів геному. До них належать транспозони, або «стрибаючі гени» (близько 3 % геному людини), які кодують інформацію для власного переміщення в іншу ділянку за допомогою ферменту транспозази за механізмом вирізування і вставки; аналоги ретровірусів, або ретротранспозони (8 % геному); короткі та довгі розсіяні елементи (SINEs і LINEs), що утворилися за рахунок зворотної транскрипції. SINEs (short interspersed elements) представлені фрагментами завдовжки 100300 п. н., їх близько 1,5 млн копій (13 % геному людини). LINEs (long interspersed elements) — це фрагменти завдовжки 5-8 т. п. н., зустрічаються приблизно в 850 тис. копій на геном (21 % геному людини). SINEs і LINEs належать до розсіяних (або диспергованих) повторів.

Рухомі елементи можуть вбудовуватися в будь-якій ділянці ДНК. При цьому вони можуть інак- тивувати ген або змінити кодуючу послідовність, що є одним із механізмів розвитку спадкових хвороб. Рухомі елементи є також важливим еволюційним фактором, оскільки дають можливість швидкого утворення нових генів або нових регуляторних елементів. Наприклад, у геномі людини знайдено 47 генів, які є похідними від звичайних транспозонів.

4. Прості повтори послідовностей, розташовані один за одним — тандемно. Їх називають сателітною ДНК. Залежно від розміру послідовності, що повторюється, розрізняють сателітну (а-сателітна ДНК, ß-сателітна), мінісателітну і мікросателітну ДНК. Сателітна ДНК утворює блоки завдовжки кілька мільйонів пар нуклеотидів або більше і знаходиться переважно в центромерних ділянках хромосом. Мінісателітна ДНК утворює блоки завдовжки від 100 до 20 000 п. н. Розмір повторюваної послідовності становить від 14 до 500 п. н. Мікросателітна ДНК представлена послідовностями завдовжки до кількох сотень нуклеотидів, розмір повторюваної послідовності становить 1-13 п. н. (найчастіше 2-4 п. н.). Кількість повторів у міні- і мікросателітах відрізняється високою індивідуальністю, що дозволяє використовувати їх аналіз у судово-медичній практиці для ідентифікації особи й експертизи батьківства. Сателітна ДНК становить близько 3 % геному людини.

Наявність у геномі великої кількості ДНК, що не кодує амінокислотну послідовність або РНК, пояснює так званий С-парадокс — невідповідність між кількістю ДНК, що припадає на клітину, і складністю організму. Функція мовчазної ДНК поки що остаточно не встановлена. Вважають, що вона бере участь у регуляції експресії генів, підвищує точність гомологічного спарювання і рекомбінації при мейозі, сприяє реплікації ДНК або є носієм принципово іншого, нерозшифрованого поки що коду.

За кількістю копій у геномі всі послідовності ДНК людини можна розділити на 3 групи.

1. Унікальні послідовності, які представлені одиничними копіями на геном. Вони становлять 45 % усієї ДНК і можуть бути як структурними генами, так і мовчазними послідовностями.

2. Середньоповторювані послідовності з частотою повторів від 2 до 10⁴ на геном. До них належать гени, які кодують деякі білки (ІМУНОГЛОБУЛІНИ, гістони і негістонові білки хромосом), а також гени тРНК, рРНК, ділянки ДНК, які виконують регуляторні функції (промотори, термінатори та ін.). Наявність кількох повторів генів пояснюється необхідністю великої кількості їх продукту (гістони, рРНК, тРНК та ін.) і служить захистом від можливих мутацій.

3. Повтори високої частоти — частота повторів до 10⁶. Прикладом може бути фракція сателітної ДНК.