Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Антибактеріальне лікування сепсису

Упродовж декількох останніх десятиліть Сепсис залишається однією з найактуальніших проблем медицини. Це, насамперед, зв’язано із тяжкістю цієї патології, що супроводжується високим рівнем смертності пацієнтів навіть у провідних клініках світу, та неухильною тенденцією до її зростання. Лише у країнах Європи щорічно захворює на сепсис понад 500 тис. пацієнтів. Частота тяжкого сепсису у ВІТ становить 5-20 %, в тому числі септичного шоку - до 5 %. Летальність сягає 50 %. Лікування таких хворих потребує значних економічних витрат, які у 6 разів перевищують такі у пацієнтів без інфекційних ускладнень. За західноєвропейськими даними, випадок сепсису потребує в середньому тритижневої госпіталізації хворого у ВІТ і пов’язаних з цим витрат, які оцінюються у 70-90 тис. доларів.

Збудниками сепсису можуть бути бактерії, гриби, найпростіші і віруси. У 95 % випадків спостерігається сепсис бактерійного походження. Етіологічна картина сепсису динамічно змінюється. Якщо у 70-80-х роках XX ст. головну роль відігравала грамнегативна флора, на сьогоднішній день у більшості центрів частота грампозитивного та грамнегативного сепсису є приблизно однаковою. Це зв’язано із зростанням ролі таких збудників, як Staphylococcus spp., Streptococcus spp. та Enterococcus spp. Ріст числа пацієнтів з тим чи іншим ступенем пригнічення антиінфекційного захисту призвів до збільшення частки інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами, особливо Staphylococcus epidermidis. Спостерігається постійне зростання патології, яка викликана метицилінорезистентними (MRS) та коагулазонегативними (CNS) стафілококами. Зросла частота сепсису, обумовленого неферментуючими грамнегативними бактеріями (Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter spp.) та Klebsiella pneumoniae й Enterobacter cloacae. Підвищення ролі останніх груп мікроорганізмів обумовлено зростанням кількості хворих, які у ВІТ тривалий час знаходяться на штучній вентиляції легень, та широким застосуванням у клініці цефалоспоринів ІІІ покоління і гентаміцину. Популярність комбінованого антибактеріального лікування та впровадження у клініку антибіотиків ультраширокого спектра дії призвели до появи септичних станів, спричинених Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp., які раніше зустрічалися у виняткових випадках. Нерідко спостерігається сепсис, викликаний грибами Candida, зокрема у хворих з абдомінальною локалізацією вогнища інфекції, загальним тяжким станом, при тривалому перебуванні у ВІТ (понад 21 день), при повному парентеральному харчуванні, терапії глюкокортикостероїдами, після екстракорпоральної детоксикації, якої потребують хворі з тяжкою нирковою недостатністю (гемодіаліз, гемофільтрація).

Доведено існування взаємозв’язку між локалізацією вогнища інфекції та мікрофлорою, яка ініціювала септичний стан (табл. 65).

Одним з можливих, але не обов’язкових проявів сепсису є бактеріемія. Разом з тим, за її відсутності, але при наявності вогнища інфекції, ознак синдрому системної запальної відповіді та органно-системної дисфункції, діагноз сепсису під сумнів не ставиться. Збудники, яких найчастіше виявляють у крові, - Staphylococcus spp., K. pneumoniae та E.coli.

Таблиця 65. Ймовірна Етіологія сепсису залежно від локалізації первинного вогнища інфекції (В.А.Руднов, 2000)

Принципи антибактеріального лікування сепсису

1. За останні роки значно розширилися уявлення про механізми органних і системних уражень при сепсисі. Тим не менше, антибіотики продовжують відігравати найважливішу роль в його лікуванні. Антибактеріальну терапію необхідно розпочинати негайно після встановлення діагнозу, до отримання результатів антибіотикограми. Таким чином, АБТ буде спочатку емпіричною. Вибір її схеми визначається залежно від локалізації первинного вогнища інфекції (табл. 66), відомих варіантів типової мікрофлори у тому чи іншому випадку (табл. 65), її чутливості до антибіотиків, тяжкості стану хворого та активності його імунного захисту, фармакокінетики антибактеріальних препаратів, можливих побічних ефектів та вартості лікування.

Таблиця 66. Вибір схеми емпіричної антибіотикотерапії сепсису залежно від локалізації первинного вогнища інфекції (В.А. Руднов, 2000)

Для емпіричної терапії обирають антибіотик широкого спектра бактерицидного типу дії (бета-лактами, аміноглікозиди, фторхінолони). Антибактеріальна терапія при сепсисі повинна сприяти максимально швидкому і повному звільненню організму від збудника. Це обумовлене значним зниженням активності імунної системи хворого і неможливістю ерадикації залишків штамів збудників цим природним шляхом.

Існує значна кількість спостережень, які свідчать про високу ефективність при тяжкому сепсисі монотерапії карбапенемами (іміпенемом, меропенемом). Вони мають ультраширокий спектр дії, невисокий рівень набутої резистентності мікроорганізмів до них, їх можна застосовувати у хворих при поліорганній дисфункції. Ці антибіотики з успіхом використовують у найбільш тяжких пацієнтів, у тому числі при адбомінальному післяопераційному сепсисі.

При ангіогенному сепсисі на грунті катетеризації центральних вен, коли є високий ризик MRS та CNS, засобами вибору стають Поліпептидні антибіотики (ванкоміцин чи тейкопланін). Цефалоспорини ІІІ покоління не можуть бути засобами вибору в хворого з нозокоміальним сепсисом, який виник у ВІТ, тому що вони недостатньо ефективні відносно проблемних мікроорганізмів - ентеробактерів, ацинетобактерів та синьогнійної палички. У таких випадках показані карбапенеми, цефалоспорини IV генерації та амікацин.

При наявності поліорганної недостатності з нирковою дисфункцією аміноглікозиди необхідно застосовувати дуже обережно, підбираючи дозу залежно від кліренсу креатиніну. При порушенні функції печінки і згортання крові не треба призначати цефоперазон та антисиньогнійні Пеніциліни, які можуть спровокувати розвиток геморагічного синдрому.

2. У пацієнтів з сепсисом антибіотики необхідно вводити внутрішньовенно. Всмоктуваність ліків при внутрішньом’язовому способі Введення у таких хворих, особливо при септичному шоку, суттєво знижується внаслідок погіршення периферичного кровообігу, метаболічного ацидозу, зниження м’язового тонусу.

3. Обираючи дозу і кратність введення антибіотика, опираються на відомості про тип його бактерицидної дії, наявність в нього постантибіотичного ефекту та чутливість мікроорганізмів. Зокрема, бактерицидність аміноглікозидів та фторхінолонів суттєво залежить від їх концентрації у тканинах. Тому їх необхідно застосовувати у максимальних для даного пацієнта дозах. Зважаючи на те, що аміноглікозиди мають тривалу постантибіотичну дію, їх можна вводити 1 раз на добу болюсним методом.

Для максимального прояву бактерицидної дії бета-лактамних антибіотиків, оптимальним є підтримання їх концентрації у тканинах на рівні, який перевищує MIK у 2-5 разів. Для цього їх вводять шляхом тривалої внутрішньовенної інфузії. Подальше збільшення концентрації цих засобів не супроводжується зростанням загибелі мікроорганізмів. Ось чому у багатьох ситуаціх застосування максимальних доз бета-лактамів вважається недоцільним. Зокрема, ефективність іміпенему однакова при його застосуванні у середніх (1,5-2 г) та максимальних (3-4 г) добових дозах. Добова доза пеніциліну не повинна перевищувати 20 млн ОД.

Цей принцип не розповсюджується на застосування антисиньогнійних пеніцилінів (ізоксазоліл- та уреїдопеніцилінів) та антибіотики, які використовують для лікування хворих на менінгіт.

4. Після отримання результатів антибіотикограми АБТ може бути скоригована: здійснений перехід на антибіотики вужчого спектра дії, менш токсичні та дешевші. Наприклад, при виявленені метициліночутливого S. aureus з ванкоміцину можна перейти на оксацилін. При позитивній динаміці клінічних показників та відсутності точних даних про етіологію сепсису в даного хворого АБТ повинна продовжуватись у попередньому обсязі. Продовження комбінованої АБТ або ж перехід на неї доцільно здійснити при ідентифікації MRS, CNS та P. aeruginosa; локалізації вогнища інфекції в ендокарді, черевній порожнині, кістково-суглобовій системі, ЦНС; при наявності бактеріемії та за умови збереження критичного стану пацієнта.

Якщо стан хворого не змінюється або навіть погіршується, за відсутності даних про етіологію сепсису, не раніше ніж через 4872 год від початку лікування необхідно приймати рішення про зміну схеми АБТ. Перед цим треба оцінити адекватність хірургічної санації вогнища інфекції.

5. Тривалість АБТ сепсису визначається індивідуально. При цьому орієнтуються на зникнення запалення у первинному вогнищі та ознак синдрому системної запальної відповіді, добиваються відновлення функціональної повноцінності уражених органів і систем. При ендокардиті АБТ може продовжуватись 4-6 тижнів.

Окремого розгляду потребує питання про клінічне значення ендотоксиноутворення, яке може бути спровоковане антибіотиками. Цей факт встановлено як в експериментальних, так і в клінічних умовах. Зважаючи на те, що успішне лікування сепсису передбачає не лише елімінацію мікроорганізмів, але й усунення ендотоксемії, спричинений антибіотиками додатковий викид ендотоксину теоретично може відігравати важливу роль у підтриманні системної реакції та розвитку необоротних змін при сепсисі.

Різниця між антибіотиками у здатності індукувати викид ендотоксинів зв’язана з механізмами та швидкістю розвитку їх бактерицидної дії. Зокрема, доведено, що бактерицидний антибіотик, який інгібує синтез клітинної стінки бактерій, проявляє більш значну ендотоксинпродукуючу дію, ніж бактерицидний антибіотик, який пригнічує синтез білка на рівні рибосом. Зокрема, цефтазидим та інші цефалоспорини мають високу спорідненість до ПЗБ-3, що викликає пригнічення роз’єднання бактеріальних клітин після їх поділу. У результаті утворюються довгі нитчасті структури (філаменти), збільшується біомаса і продукція ендотоксину (табл. 67). Іміпенем та Інші антибіотики мають спорідненість до ПЗБ-2, що призводить до перетворення бактерій на сферичні клітини (сферопласти), при цьому гальмується руйнування клітинної стінки і виділення ендотоксину (табл. 67).

Таблиця. 67. Особливості фармакодинаміки та спосіб введення антибіотиків при сепсисі (Б.Р. Гельфанд и соавт., 1999)

Примітка. * - форма бактеріальної клітини.

Якщо для лікування хворих на сепсис використовують антибактеріальні препарати у високих дозах, які швидко проявляють бактерицидну дію, це супроводжується утворенням сферопластів мікробних клітин з наступним їх лізисом. При цьому швидка загибель клітин не спричиняє значне ендотоксиноутворення. При застосуванні антибіотиків у субтерапевтичних дозах відбувається філаментація з утворенням великих полісептальних клітин. Проходить накопичення бактеріальної маси, і лізис клітин супроводжується істотним виділенням ендотоксину. Відповідно, забезпечення високої концентрації препарату визначається таким режимом його дозування, при якому ризик утворення форм мікроорганізмів, які є акумуляторами ендотоксину, максимально зменшується (табл. 67).

Швидку бактерицидну дію (загибель бактерій протягом 1 год) мають карбапенеми та аміноглікозиди. Слабке ендотоксиноутворення спостерігається і при застосуванні цефепіму, цефтріаксону, піперациліну/тазобактаму, амоксициліну/клавуланату, глікопептидів. Антибіотики, що мають повільний бактерицидний ефект (викликають загибель бактерій через 2-4 год), зокрема цефотаксим, монобактами (азтреонам), спричиняють сильний викид ендотоксину. Фторхінолони займають проміжне положення.

Активується вивільнення великої кількості ендотоксину при дії на грамнегативні бактерії комбінацій аміноглікозидів з цефалоспоринами або пеніцилінами. При поєднанні аміноглікозидів і тієнаму не встановлено потенціюючої дії на вивільнення ендотоксину. Дослідження, проведені in vitro при додаванні до культури P. aeruginosa різних антибіотиків, свідчать, що іміпенем викликає виділення ендотоксинів у 10-40 разів менше, ніж цефтазидим.