Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Пеніциліни
Карбапенеми (тієнаміцини)

До антибіотиків групи карбапенемів належать іміпенем, меропенем, ертапенем, паніпенем. Серед усіх бета-лактамних антибіотиків вони мають найширший спектр антибактеріальної активності.

Іміпенем. Механізм дії препарату, як і інших бета-лактамних антибіотиків, полягає у його зв’язуванні з ферментами, які відповідають за синтез клітинної стінки (пеніцилінозв’язуючими білками - ПЗБ). Іміпенем - єдиний бета-лактамний антибіотик, який зв’язується з усіма ПЗБ, особливо інтенсивно з ПЗБ2. Якщо врахувати, що в бактеріальній клітині наявні лише 20 молекул цього ферменту (на відміну від ПЗБ1 і ПЗБ3, молекул яких нараховується до 1,5-2 тис.), стає зрозумілим, чому так швидко гинуть мікроорганізми під впливом іміпенему.

На сьогоднішній день іміпенем є одним з антибіотиків із найширшим спектром дії, який включає більшість аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що продукують ß-лактамази. Він активно впливає на більшість представників Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.), на H. influenzae, Acinetobacter spp., S. pneumoniae, S. pyogenes, E. faecalis, S. aureus, S. epidermidis, на більшість анаеробів (B. fragilis, C. рerfringens, Peptostreptococcus spp.).

Стійкі до іміпенему деякі резистентні до метициліну та оксациліну штами S. aureus, окремі штами стрептококів групи D (E. faecium), Corynebacterium spp., Mycobacterium spp., Flavobacterium spp., C. difficile, St. maltophilia, Chlamydia spp., Mycoplasma spp. Незважаючи на те, що іміпенем не належить до антисиньогнійних препаратів, до нього чутливі близько 80 % штамів синьогнійної палички.

Іміпенем та амікацин проявляють синергічну дію відносно штамів P. aeruginosa, які резистентні до іміпенему або амікацину. Активність іміпенему відносно анаеробів прирівнюється до активності метронідазолу, меропенему та переважає цефокситин та кліндаміцин.

Важливе значення має постантибіотичний ефект (ПАЕ) іміпенему відносно грамнегативних бактерій, який полягає в тому, що при зникненні деяких антибіотиків з крові або тканин бактерії, які залишилися життєздатними, ще протягом декількох годин не здатні до розмноження. Якщо всі інші бета-лактамні антибіотики мають ПАЕ лише проти грампозитивних бактерій, іміпенем має ПАЕ відносно E. coli, P. aeruginosa, E. cloacae, K. pneumoniae.

Фармакокінетика. Малі розміри молекули іміпенему, а також те, що вона має одночасно позитивно і негативно заряджені ділянки, зумовлює її надзвичайно швидку проникність у клітину. Метаболізується антибіотик у клітинах епітелію ниркових канальців за участю ферменту дегідропептидази-1, яка гальмує його виділення у сечу (саме це зумовлює нефротоксичність препарату при застосуванні великих доз). У клініці іміпенем використовують у комбінації (1:1) з циластатином - речовиною, яка не має антибактеріальної активності, але інгібує згадану дипептидазу, при цьому гальмується біотрансформація і нефротоксичність іміпенему та прискорюється його виведення з сечею. Комплексний препарат називається тієнам, примаксин. Т_1/2 іміпенему із сироватки крові дорівнює 1 год.

Показаннями до застосування іміпенему є монотерапія септицемії, нейтропенічної гарячки, ендокардиту; тяжких внутрішньочеревної, респіраторної, сечостатевої, гінекологічної інфекцій; інфекцій шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів. Препарат має високу ефективність при внутрішньогоспітальній інфекції.

Надзвичайно широкий спектр антимікробної активності іміпінему, невисокий рівень резистентності мікроорганізмів до нього дає можливість застосовувати препарат у режимі антибактеріальної монотерапії, в тому числі при тяжких інфекціях у відділеннях інтенсивної терапії. Показання до застосування і режим дозування іміпенему представлено у табл. 18.

У більшості випадків іміпенем застосовують внутрішньовенно (інфузія триває 30-60 хв) у добовій дозі 2-3 г, яку ділять на 34 Введення. При внутрішньом’язовому введенні препарату добова доза дорівнює 1,0-1,5 г (інтервал між ін’єкціями може становити 12 год). Належить до часозалежних антибіотиків (див. табл. 1).

Побічні ефекти, які можуть спостерігатися при застосуванні іміпенему, - слабість, тремор, енцефалопатія із судомною реакцією, артеріальна гіпотензія, нудота, блювання, суперінфекція, у тому числі грибами роду кандида, діарея, псевдомембранозний коліт, флебіти, тромбофлебіти (при введенні у вену), тромбоцитоз, еозинофілія, підвищення активності печінкових ензимів у сироватці крові. Необхідно уникати змішування іміпенемуциластатину з аміноглікозидами в одному шприці (фізична несумісність). В цілому іміпенем добре переноситься хворими. Вказані побічні ефекти зустрічаються в 0,1-3,0 % випадків, явища дисбактеріозу - у 16 % хворих. Введення препарату в м’яз рідше супроводжується ускладненнями, ніж введення у вену.

Class="center">Таблиця 18. Показання до застосування та режим дозування іміпенему

Примітка: * - внутрішньом'язове введення іміпенему проводять при інфекціях середньої тяжкості; ** - іміпенем комбінують з парентеральними макролідами; *** - іміпенем комбінують з амікацином.

Інші карбапенеми (меропенем, ертапенем, паніпенем) мають подібну антибактеріальну активність, хоча меропенем більш ефективний відносно представників родини Enterobacteriaceae. Штами, для яких МІК меропенему становить < 4 мг/л, належать до чутливих, при МІК 8 мг/л - до штамів з проміжною чутливістю, > 16 мг/л - до резистентних. Оскільки меропенем не гідролізується нирковою дегідропептидазою, його не треба комбінувати з циластатином.

Меропенем є препаратом вибору для Лікування нозокоміальних менінгітів, зважаючи на те, що, на відміну від тієнаму, він не знижує поріг судомної активності, не провокує судоми і може бути використаний у пацієнтів з будь-якою патологією ЦНС. Для ефективного лікування менінгітів є обов'язковим одночасне видалення сторонніх тіл (дренажів, шунтів, катетерів тощо). Є рекомендації з комбінованого парентерального введення меропенему та інтратекального застосування поліміксину В. Меропенем вводять внутрішньовенно болюсно або у вигляді інфузії (протягом 15-30 хв).