Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Макроліди, азаліди, кетоліди, стрептограміни, пристінаміцини
Макроліди і азаліди

Окремо виділяють групу азалідів (у лактонне кільце введений атом азоту), представником якої є азитроміцин, який відрізняється від інших макролідів за фармакокінетичними параметрами та спектром протимікробної активності.

За кількістю атомів вуглецю у лактонному кільці макроліди прийнято поділяти на такі групи:

Class="center">

Механізм дії. Препарати групи макролідів проявляють бактеріостатичну дію, зумовлену зв’язуванням з каталітичним пептидилтрансферазним центром 50S-субодиниці рибосом. У результаті попереджується доступ комплексу транспортна РНК-амінокислота до комплексу інформаційна РНК-Рибосоми і порушується процес формування та нарощування пептидного ланцюжка, що проявляється гальмуванням синтезу білків у мікробних клітинах. На деякі мікроорганізми у підвищеній концентрації макроліди діють бактерицидно.

Спектр антибактеріальної дії макролідів охоплює стафілококи, стрептококи, гонококи, анаеробні коки, ентеробактерії, штами Pseudomonas, H. influenzae, внутрішньоклітинно розміщені збудники (штами Campylobacter, Helicobacter, Chlamуdia, Legionella, Bordetella, M. pneumoniae), збудники, що звичайно стійкі до більшості антибіотиків (P. carinii, T. gondii, M. avium complex). Азитроміцин, на відміну від макролідів, проявляє значну активність відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів, зокрема Acinetobacter, Pasteurella, істотніше впливає на H. influenzae та M. cattarrhalis. Стійкими до макролідів є більшість грамнегативних бактерій, гриби та віруси.

Спіраміцин переважає інші макроліди за впливом на пеніциліно-резистентні зеленящі стрептококи, зокрема S. mitis, на T. gondii та Cryptosporidium spp. Високу чутливість до нього та еритроміцину мають деякі анаеробні мікроорганізми (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Bacteroides spp.), які мешкають у ротовій порожнині. Кларитроміцин проявляє вищу активність, порівняно з іншими макролідами та азитроміцином, відносно M. avium complex (частий збудник опортуністичних інфекцій у хворих на СНІД) та M. leprae.

Узагальнені дані чутливості мікроорганізмів до макролідів представлено у таблиці 19.

Таблиця 19. Чутливість мікроорганізмів до макролідів (В.П. Яковлев, В.С. Яковлев, 2003)

Примітки: ¹ пеніциліночутливий; ² пеніцилінорезистентний, чутливість до макролідів варіює, найбільша - до телітроміцину; ³ кларитроміцин, азитроміцин, рокситроміцин, еритроміцин.

З відомих у наш час 6-ти механізмів розвитку резистентності мікроорганізмів до макролідів, азалідів та стрептограмінів найбільше значення мають ферментативна інактивація (за рахунок фосфорилювання гідроксильних груп їх цукрів), рибосомальне метилювання й активна елімінація з бактеріальної клітини. Швидкість наростання резистентності до макролідів в процесі їх клінічного застосування не має істотних відмінностей, порівняно з іншими групами антибіотиків. Мікроорганізми виявляють перехресну стійкість до препаратів цієї групи.

Фармакокінетика. Макроліди швидко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Винятком є еритроміцин, біодоступність якого при пероральному застосуванні є невисокою. Причинами цього є його неповна абсорбція зі шлунково-кишкового тракту внаслідок руйнування кислотою шлункового соку (для попередження таблетки покривають оболонкою) та значного стимулюючого впливу на мотилінові рецептори, що супроводжується підсиленням перистальтики. Нові макроліди повніше всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту (більша кислотостійкість). На всмоктування деяких макролідів впливає їжа: істотно гальмується абсорбція еритроміцину-основи та спіраміцину, слабкий вплив - на всмоктування мідекаміцину, відсутній вплив - на біодоступність кларитроміцину, джозаміцину, міокаміцину, телітроміцину. Всмоктування азитроміцину може сповільнюватись під впливом антацидних засобів, які містять кальцій і алюміній.

Фармакокінетика макролідів істотно залежить від рН середовища. При його зниженні зростає іонізація препаратів, і вони перетворюються на неактивні форми. Оптимальний рівень рН для еритроміцину, кларитроміцину і азитроміцину є більше 7,5.

Макроліди швидко і повно розподіляються по тканинах. Максимальне їх накопичення спостерігається у легеневій тканині, бронхіальному секреті, слині, мигдаликах, середньому вусі, придаткових пазухах, слизовій шлунково-кишкового тракту, тканинах простати, оці, шкірі, жовчі, уретрі, матці та її придатках, плаценті. Через ГЕБ не проникають навіть при менінгіті. Макроліди повільно елімінуються з тканин, здатні накопичуватись у них і тривалий час зберігати ефективні концентрації. Співвідношення концентрацій препаратів у тканинах і крові становить: для еритроміцину - (5-10):1, азитроміцину - (100-500):1. Велике значення має здатність макролідів (за допомогою активного транспорту) проникати всередину фагоцитуючих клітин, створюючи в них концентрації, які у 13-20 разів перевищують концентрації антибіотиків у позаклітинній рідині. Це сприяє знищенню внутрішньоклітинно розміщених золотистих стафілококів, легіонел, хламідій, лістерій. Антибіотики, які не проникають у поліморфноядерні лейкоцити або легеневі макрофаги, не здатні цього зробити, і через деякий час мікроорганізми, що збереглися у фагоцитах, знову потрапляють у Кров і Тканини, що призводить до рецидиву захворювань. Ця властивість препаратів пояснює явище, яке називають парадоксом макролідів (показники МІК для засобів цієї групи є значно вищими, ніж ті концентрації, які вони створюють у крові при призначенні хворим).

Більше того, азитроміцин, який має порівняно невисоку біодоступність при застосуванні всередину (здатність до пресистемної елімінації!) і не створює високих концентрацій в крові, переноситься макрофагами у вогнище запалення, де накопичується у високих концентраціях, з наступним виділенням під впливом бактеріальних стимулів.

Активна концентрація макролідів у тканинах після припинення їх приймання зберігається протягом 10-18 год (для еритроміцину), 2-3 дні (для спіраміцину), 3-4 дні (для азитроміцину).

Макроліди метаболізуються у печінці мікросомальною ферментною системою. За ступенем спорідненості до ферментів системи цитохрому Р-450 всі макроліди можна поділити на три групи: найвищий він в еритроміцину та олеандоміцину; невисокий - у кларитроміцину, мідекаміцину, джозаміцину, рокситроміцину; а в диритроміцину, спіраміцину та азитроміцину така взаємодія відсутня. Макроліди в основному виводяться із жовчю, меншою мірою - з сечею у незміненому вигляді, створюючи в них високі концентрації. Характерна ентерогепатична циркуляція. Еритроміцин та олеандоміцин індукують мікросомальні Ферменти печінки, що прискорює їх власний метаболізм з утворенням сполук, які інактивують цитохром Р-450. Це порушує біотрансформацію інших ліків, які призначають одночасно з цими макролідами (теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну та ін.), і створює умови для прояву їх токсичної дії.

При нирковій недостатності може істотно сповільнюватись виділення кларитроміцину і рокситроміцину: при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв їх доза повинна бути зменшена вдвічі або збільшені проміжки між призначеннями.

Показання до застосування макролідів та азалідів: інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів (гострі бронхіти, загострення хронічного бронхіту, позалікарняна Пневмонія); ЛОР-інфекції (отит, якщо він не спричинений H. influenzae, гострий стрептококовий тонзиліт, синусити, фарингіти); гінекологічні інфекції; інфекції органів малого таза; неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, викликані стафіло- або стрептококами (Піодермія, фурункули, ранова інфекція та ін.), Токсоплазмоз у вагітних і новонароджених; атипові міко- бактеріози у ВІЧ-інфікованих людей; офтальмологічні інфекції, в тому числі трахома; коклюш, дифтерія, лепра, муковісцидоз.

Макроліди є засобами вибору при мікоплазменій та хламідійній пневмоніях у новонароджених та дітей старшого віку. Вони показані дітям молодшого віку з хронічними інфекціями дихальних шляхів, які спричинені Ureaplazma urealyticum, інфікування якою дитини відбувається внутрішньоутробно або під час пологів. До 87 % штамів U. urealyticum стійкі до еритроміцину, але зберігають чутливість до кларитроміцину та азитроміцину.

Макроліди є препаратами першого ряду (у комбінації з рифампіцином) у лікуванні хворих на легіонельоз (хвороба легіонерів). Застосування макролідів при позалікарняній пневмонії обрунтоване їх широким спектром дії, в тому числі активністю проти атипових патогенів. Разом з тим, їх дія на S. pneumoniae та H. influenzae поступається дії бета-лактамних антибіотиків. Достатню бактерицидну активність відносно цих патогенів мають кларитроміцин та азитроміцин, в тому числі проти штамів H. influenzae, які продукують бета-лактамази. Ці два антибіотики мають дві форми випуску: для перорального і внутрішньовенного Введення - тому вони придатні для проведення «ступеневої» терапії.

Рокситроміцин, кларитроміцин та азитроміцин високоефективні при загостренні хронічного бронхіту.

Лікування при дифтерії (у тому числі при носійстві) і кашлюку слід починати з макролідів або тетрациклінів. При дифтерії обов’язково одночасно вводити специфічні сироватки.

Кларитроміцин і азитроміцин використовують як антихелікобактерні засоби при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки. Найбільш ефективними схемами їх застосування є комбінації з амоксициліном (або імідазолами) і омепразолом (або іншими інгібіторами Н⁺, К⁺-АТФази). Подібні схеми лікування забезпечують ерадикацію H. pylori більш ніж у 90 % випадків. Роль макролідів у лікуванні гелікобактер-асоційованої патології суттєво зростає у зв’язку з поширенням резистентності до метронідазолу (у багатьох регіонах цей показник перевищує 50 %). При гастроентеритах, викликаних кампілобактеріями, макроліди сприяють зникненню мікроорганізмів у випорожненнях, хоча не завжди скорочують тривалість клінічної симптоматики.

Еритроміцин призначають 4 рази на добу протягом 10-15 днів. Сучасні макроліди, в зв’язку з пролонгованою дією, можна застосовувати 2 рази на добу (азитроміцин - 1 раз на добу) при меншій тривалості курсу терапії. Курс лікування азитроміцином може становити 1-3-5 днів, залежно від нозологічної форми захворювання. Навіть при пневмонії азитроміцин можна використовувати 3-5 днів завдяки високій концентрації антибіотика в альвеолярних макрофагах та його вивільненню звідти протягом 72-96 год (до 7 днів) після припинення лікування. За своєю ефективністю триденний курс лікування азитроміцином інфекцій нижніх дихальних шляхів прирівнюється до 10-денних курсів лікування іншими пероральними антибіотиками. Він також є засобом вибору у лікуванні пневмоній, викликаних атиповими збудниками, у дитячий практиці (понад 30 % інфекцій нижніх дихальних шляхів у дітей асоціюється з M. pneumoniae і майже 15 % - з C. pneumoniae).

Напівсинтетичні макроліди високоефективні при негонококових інфекціях сечостатевої системи, зокрема викликаних C. trachomatis, M. chominis, U. urealyticum; азитроміцин, крім того, і при гонореї. Ефективність останнього проявляється навіть при одноразовому застосуванні у дозі 1,0 г. Рокситроміцин використовують при негонококових захворюваннях статевих шляхів по 300 мг на добу протягом 10 днів. Спіраміцин (роваміцин) при гінекологічних захворюваннях, простатитах, уретритах різної етіології, інфекціях, що передаються статевим шляхом, зокрема при генітальному та екстрагенітальному хламідіозі, токсоплазмозі (в тому числі у вагітних), застосовують у добовій дозі 6-9 млн (у 2-3 приймання). Еритроміцин є альтернативним засобом лікування сифілісу при непереносимості пеніциліну.

Відмічено 100 % клінічну та бактеріологічну ефективність при застосуванні азитроміцину у хворих на черевний тиф (по 500 мг на добу протягом 7 днів). Зважаючи на значну токсичність хлорамфеніколу, який традиційно вважається засобом вибору при даному захворюванні, висока чутливість до азитроміцину черевнотифозних бактерій робить його препаратом I ряду для лікування черевного тифу.

Макроліди високо активні при зоонозних інфекціях: Ку-лихоманці, марсельській лихоманці (й інших рикетсіозах), хворобі «котячої подряпини» (викликається B. henselae) та ін.

Побічні ефекти. Макроліди - одні з найменш токсичних антибіотиків. Разом з тим, вони можуть викликати диспепсичні розлади - нудоту, блювання, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на колонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що нерідко спостерігається при лікуванні іншими антибіотиками, особливо широкого спектра дії. Найкраще переноситься азитроміцин, що значною мірою зумовлено короткими курсами лікування цим антибіотиком.

Для всіх макролідів характерні перехресні алергічні реакції. Алергічна реакція, яка виникла на фоні застосування азитроміцину, може поновлюватись після припинення її симптоматичного лікування через 3-4 тижні, що насамперед зв’язане з повільною елімінацією цього засобу з тканин.

Макроліди стимулюють мотилінові рецептори шлунково-кишкового тракту, що супроводжується підсиленням перистальтики і розвитком діареї. Найбільше така дія властива еритроміцину, меншою мірою - спіраміцину, мідекаміцину. В азитроміцину вплив на моторику шлунково-кишкового тракту відсутній.

Макроліди (еритроміцин, олеандоміцин, джозаміцин, кларитроміцин, спіраміцин) можуть спричинити холестаз і навіть гострий холестатичний гепатит. Ураження печінки найчастіше зустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту (у нашій країні не використовується) і зв’язане з утворенням під час біотрансформації еритроміцину гепатотоксичних нітрозоалканових сполук. Інші макроліди метаболізуються іншим шляхом і тому негативного впливу на печінку не мають.

Призначення разом з макролідами (еритроміцином, олеандоміцином) теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до токсичних проявів - порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної нервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок). За ступенем пригнічення активності мікросомальної ферментної системи макроліди можна розмістити у такий ряд: еритроміцин = олеандоміцин > кларитроміцин > рокситроміцин > азитроміцин > спіраміцин.

При використанні макролідів може виникати оборотне зниження слуху.

При застосуванні еритроміцину, спіраміцину, телітроміцину у високих дозах може спостерігатися подовження інтервалу PQ і виникати порушення серцевого ритму - шлуночкова тахікардія (пірует-тахікардія - типу «torsades de pointes»).

Субінгібіторні концентрації еритроміцину сприяють продукції ß-лактамаз і розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього, але й до інших макролідів та до лінкозамідів. Ця резистентність пов’язана з активністю плазмід у стафілококів та стрептококів і може передаватися від одного виду до іншого. Опосередкована плазмідами резистентність до еритроміцину і кліндамі- цину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, еритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують створення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.

Взаємодія. Комбіноване застосування макролідів з бета-лактамними антибіотиками, аміноглікозидами, рифампіцином, фторхінолонами є синергічним. У таких випадках макроліди здебільшого включають у схеми комбінованого лікування для впливу на атипові збудники інфекцій.

Макроліди можуть зменшити бактерицидну дію пеніцилінів при менінгіті, сепсисі, тому в таких випадках їх краще не поєднувати. Рифампіцин, який застосовують разом з кларитроміцином для лікування інфекцій, викликаних Mycobacterium spp., Legionella spp., прискорює метаболізм і зменшує сироваткову концентрацію останнього. Небажаним є поєднання макролідів з хлорам- феніколом та лінкозамідами (ідентичний механізм антимікробної дії), з астемізолом та терфенадином (також проявляють аритмогенну активність). До серйозних наслідків може призвести, як зазначалось вище, комбіноване застосування макролідів з препаратами, що мають малу широту терапевтичної дії і метаболізуються системою цитохрому Р450 (його ізоформою CYP3A4). До таких засобів належать карбамазепін, циклоспорин, ксантини, вальпроєва кислота, непрямі антикоагулянти, цизаприд тощо.

Кларитроміцин протипоказаний при вагітності. Можна використовувати у вагітних жінок еритроміцин, джозаміцин, спіраміцин, з обережністю - азитроміцин, рокситроміцин, мідекаміцин.

Краще уникати призначення азитроміцину, кларитроміцину, мідекаміцину при лактації (не вивчено наслідки для немовляти).

На жаль, розповсюдженість серед мікроорганізмів резистентності до макролідів та азалідів на сьогоднішній день досягла рівня, який позначається на результатах лікування. Одним із шляхів подолання резистентності є створення нових препаратів на основі хімічної трансформації молекули еритроміцину. Дослідженнями, які проведено в останнє десятиліття, показано потенційну невичерпність можливостей модифікації його молекули. Кількість синтезованих похідних еритроміцину, які проходять доклінічне вивчення та клінічну апробацію, є досить значною. Одними з таких препаратів є Кетоліди та ангідроліди.