Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Пеніциліни
Напівсинтетичні пеніциліни

а) антистафілококові пеніциліназорезистентні Пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

До препаратів цієї групи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін.

Спектр антибактеріальної дії. Найбільшу природну активність проявляють щодо грампозитивних коків (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus). Не впливають на ентерококи, менінго-, гонококи, грамнегативні збудники, анаероби. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз, які продукуються Staphylococcus spp., зумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає ß-лактамний зв’язок від впливу на нього ферменту. Активність оксациліну стосовно стафілококів-продуцентів пеніциліназ перевищує активність пеніциліну у 50-250 разів.

Фармакокінетика. Істотною перевагою напівсинтетичних пеніцилінів, порівняно з біосинтетичними, є кислотостійкість, що дозволяє застосовувати їх всередину.

При всмоктуванні оксациліну, клоксацилі ну і диклоксациліну з шлунково-кишкового тракту їх максимальна концентрація в крові дорівнює ¹/₃ тієї концентрації, що створюється після внутрішньом’язового Введення, тому при стафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати парентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

Показання до застосування. Ізоксазолілпеніциліни показані при підтвердженій стафілококовій інфекції. Вони не тільки стійкі до бета-лактамаз стафілококів, але деякі з них (оксацилін) їх пригнічують, підсилюючи ефект інших пеніцилінів. їх ефективність проти стафілококів більша, ніж в еритроміцину, лінкоміцину, аміноглікозидних антибіотиків, тетрацикліну або левоміцетину, й прирівнюється до ефективності «захищених» пеніцилінів, карбапенемів та цефалоспоринів. Вони діють й на інші бактерії, відносно яких активний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, ефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.

Ці препарати також показані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності стафілококової інфекції (гострий Гнійний артрит, гострий Остеомієліт, фурункули, карбункули, панариції, катетер-асоційований Сепсис, гострий мастит тощо).

Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років, і дорослих - 0,25-0,5 г (середня добова доза - 3 г, при тяжких інфекціях - до 6-8 г). Кратність призначення - 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4 ін’єкції на добу).

Результати взаємодії оксациліну з іншими лікарськими засобами представлено у таблиці 8.

Таблиця 8. Результати взаємодії оксациліну з іншими лікарськими засобами (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 2003; зі змінами)

б) амінопеніциліни

Ампіцилін. Препарат має широкий спектр протимікробної активності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі антибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. До ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % штамів H. influenzae, 30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.

Фармакокінетика. Препарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа знижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази. Добре всмоктується при внутрішньо- м’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або лідокаїном (але не новокаїном!). Для внутрішньовенного введення ампіцилін розчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду. При зберіганні розчинів понад 1 год активність препарату різко знижується. Пероральне приймання ампіциліну при лікуванні більшості інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у зв’язку з низькою біодоступністю препарату.

Приблизно ¹/₃ дози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Препарат має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного Лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту (залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних хірургічних інфекцій.

Доза для приймання всередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз - по 500 мг через 4-6 год.

Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна застосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином.

Талампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін є ефірами ампіциліну, які мікробіологічно неактивні (англ. prodrugs - проліки). Після приймання всередину вони деестерифікуються у слизовій кишечника та в печінці, після чого вільний ампіцилін надходить у системний кровотік. Ефір легше всмоктується, ніж сам ампіцилін, що забезпечує вищі концентрації останнього в крові при введенні еквівалентних доз. Препарати менше, ніж ампіцилін, пригнічують кишкову мікрофлору при застосуванні всередину і рідше викликають діарею.

Таблиця 9. Відмінності амоксициліну та ампіциліну

Амоксицилін відрізняється від ампіциліну за фармакодинамічними та фармакокінетичними параметрами (табл. 9).

Спектр дії. Руйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні мікроорганізми (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., B. anthracis, C. diphtheriae, L. monocytogenes). Амоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) відносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. До препарату чутливі грамнегативні аеробні мікроорганізми (B. burgdorferi, E. coli, H. influenzae, більшість штамів Klebsiella spp., Leptospira spp., M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp.). Амоксицилін має помірну антианаеробну дію відносно С. perfringens, C. tetani, Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., S. faecalis, мікроаерофільних стрептококів (табл. 10). На відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.

Фармакокінетика. Амоксицилін краще, ніж ампіцилін, всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при прийманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній порожнині (особливо при перитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його 3 рази на добу.

Таблиця 10. Розподіл мікроорганізмів залежно від МІК амоксициліну

На відміну від ампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у ньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він у його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.

Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит), інфекціях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостатевої системи, травного тракту (у схемах ерадикації H. pylori). Може бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при стоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.

Ситуації, в яких амоксицилін використовують як засіб вибору та альтернативний препарат, представлено у табл. 11.

Таблиця 11. Показання до застосування амоксициліну

Взаємодія. Результати взаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами представлено у таблиці 12.

Таблиця 12. Результати взаємодії ампіциліну з іншими лікарськими засобами (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 2003; зі змінами)

в) карбоксипеніциліни

Карбеніцилін має спектр дії майже такий, як в ампіциліну, але відрізняється від нього здатністю ефективно пригнічувати синьогнійну паличку, індол-позитивні штами протея і бактероїди. Інактивується ß-лактамазами.

Препарат практично не всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, тому його вводять у м’яз та внутрішньовенно. Нерівномірно розподіляється в організмі: найбільші концентрації створюються в нирках, плевральній та перитонеальній рідинах; у кістках - 10 %, а в печінці і легенях - всього 3 % від рівня у сироватці крові. Не проникає через ГЕБ, тому при менінгітах, що викликані синьогнійною паличкою, його вводять ендолюмбально або інтратекально (510 мг 1 раз на добу).

У карбеніциліну наявна велика кількість побічних ефектів.

Тикарцилін має в 4 рази більшу активність, порівняно з карбеніциліном, відносно синьогнійної палички.

г) уреїдопеніциліни

Піперацилін, мезлоцилін, азлоцилін та ін. Це пеніциліни широкого спектра дії, які мають високу активність відносно псевдомонад (пригнічують 80-95 % штамів синьогнійної палички). Азлоцилін активніший від карбеніциліну відносно P. aeruginosa у 10 разів. Руйнуються бета-лактамазами. Із шлунково-кишкового тракту вони всмоктуються погано, тому їх вводять внутрішньовенно (протягом 2-3 хв) або в м’яз. Виводяться з організму через нирки (шляхом канальцевої секреції) і печінку, в зв’язку з чим у сечі і жовчі створюються високі їх концентрації. Проникають у Тканини і рідини організму приблизно так само, як БП. Через ГЕБ проходять погано.

Уреїдопеніциліни призначають при тяжких грамнегативних інфекціях, особливо викликаних синьогнійною паличкою. При псевдомонадозах їх самостійно, як правило, не використовують, оскільки до них швидко розвивається резистентність мікроорганізмів, а комбінують з аміноглікозидами (не можна вводити в одному шприці, тому що останні інактивуються).

д) амідинопеніциліни

Амідиноцилін (мецилінам) активний при зараженні грамнегативними бактеріями, у тому числі кишковою паличкою, сальмонелами і шигелами; синьогнійна паличка і неферментуючі грамнегативні бактерії, звичайно, до нього резистентні. Руйнується ß-лактамазами.

Препарат використовують при тяжких інфекціях, викликаних грамнегативною кишковою флорою, паратифі, черевному тифі та сальмонельозі.

Із шлунково-кишкового тракту не всмоктується, призначається внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Резистентності до нього в процесі лікування не виникає.

Півмецилінам - ефір мецилінаму, який гідролізується до мецилінаму в стінці кишечника (prodrug); має пролонговану дію; застосовується всередину; показаний, головним чином, при інфекціях сечовивідних шляхів.

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень - дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % зв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % - цефалоспоринів, 15 % - фторхінолонів, 12 % - аміноглікозидів, 7 % - лінкозамідів та макролідів.

При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні - флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно - протягом 5-10 хв).

Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).

При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.

Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні великих доз препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).

Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).

При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у великих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку - антагонізм ß-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні великих доз препаратів одночасно призначають сибазон або фенобарбітал.