Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Пеніциліни
Інгібітори бета-лактамаз. Комбіновані препарати

Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла катастрофічного поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків обумовлена продукцією мікробними клітинами ферментів бета-лактамаз, які зруйновують антибактеріальні засоби. Залежно від субстратної специфічності (здатності до переважного гідролізу певного класу антибіотиків) бета-лактамази поділяють на пеніцилінази, цефалоспоринази, карбапенемази та ін. Залежно від локалізації генів, які кодують синтез бета-лактамаз, їх поділяють на хромосомні (гени знаходяться у складі Хромосоми мікробної клітини) та плазмідні (гени знаходяться у плазмідах - додаткових молекулах ДНК, які не зв’язані з хромосомою). Хромосомні бета-лактамази найчастіше називають відповідно до назви того виду мікробів, який їх продукує. Для позначення плазмідних ферментів використовують шифри (ТЕМ-1, -2, SHV тощо). ТЕМ-1, -2, SHV є бета-лактамазами із розширеним спектром дії, які здатні зруйновувати Пеніциліни, Ц І, Ц II, Ц III.

Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну власну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв’язувати бета-лактамази з наступним пригніченням їх активності. Ці речовини отримали назву інгібіторів бета-лактамаз. До них належать природна сполука - клавуланова кислота та синтетичні сульфони пеніциланової кислоти - сульбактам і тазобактам. Додавання інгібіторів бета-лактамаз до антибактеріальних препаратів дозволяє останнім у повній мірі проявити свою дію на мікроорганізми і розширити спектр їх антимікробної активності за рахунок впливу на бета-лактамазопродукуючі штами бактерій.

Клавуланова кислота пригнічує активність ß-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл (К. pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабко ß-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter. Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові спостерігається через годину після приймання, Т_1/2 - 1 год; погано проникає через ГЕБ.

Сульбактам, поряд з мінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні та деякі хромосомні бета-лактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім того, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно Acinetobacter baumanii - збудника, який часто спричиняє тяжкі інфекційні процеси у BIT.

До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних антибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, аугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), тикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам (сульперазон).

Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам зареєстровано в Україні.

Амоксицилін/клавуланат (ко-амоксиклав, аугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) - комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).

Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом називається сультаміцилін (уназин) (для внутрішньовенного Введення та для застосування всередину). Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Порівняльну характеристику спектра дії ампіциліну/сульбактаму й інших бета-лактамних антибіотиків подано у таблиці 13.

Class="center">Таблиця 13. Збудники інфекцій: продукція ß-лактамаз і чутливість до ß-лактамних антибіотиків (И.Г.Березняков, 2001)

Примітка: х - даний антибіотик гідролізується відповідним ферментом.

Використовують ампіцилін/сульбактам при ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (Перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток і суглобів; сепсисі; при гонококових та анаеробних інфекціях.

Тиментин - комбінація тикарциліну з клавулановою кислотою, активний відносно більшості грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Активність відносно P. aeruginosa зростає при комбінації тиментину з аміноглікозидами. Вводять внутрішньовенно при бронхітах, пневмонії; інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, органів малого таза; абдомінальних інфекціях, сепсисі.

Зокрема, у хірургічній практиці тиментин доцільно застосовувати у таких випадках: вторинному перитоніті будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, особливо з клінічними ознаками сепсису (аеробно-анаеробні інфекції, Діабетична стопа, флегмони тощо); нозокоміальній пневмонії, особливо на тлі штучної вентиляції легень (вентилятор-асоційована Пневмонія); при післяопераційному перитоніті та нозокоміальній пневмонії з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин); при інфекціях, викликаних S. maltophilia.

Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають «захищеними» («екранованими») пеніцилінами.

Порівняно недавно створено поки що єдиний «захищений» цефалоспорин - сульперазон, який складається з цефалоспорину III покоління - цефоперазону та інгібітора бета-лактамаз - сульбактаму.

Спектр антибактеріальної активності сульперазону.

Препарат високо активний відносно широкого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій - S. aureus, в тому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи A), S. agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних Streptococcus spp., E. faecalis;

2) грамнегативних бактерій - E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgeri, Providencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa, A. calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів - B. fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета-лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно мікроорганізмів, які продукують ці Ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).

Показання до застосування сульперазону:

1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: Бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.

2. Інфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.

3. Абдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо.

4. Інфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, пієлонефрит, Гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.

5. Інфекції шкіри та м’яких тканин: Піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, лімфаденіт, лімфангіт.

6. Інфекції кісток та суглобів, в тому числі Остеомієліт.

7. Сепсис, менінгіт.

8. Може бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних втручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній хірургії).

Препарат ефективний при найтяжчих формах позалікарняних та нозокоміальних інфекційних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах, нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, пневмонії. При процесах з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин).

Сульперазон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2-4 г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза може бути збільшена до 8 г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей - 6-12 год).

Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені ампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які входять до складу препаратів.

Особливості спектра дії напівсинтетичних пеніцилінів узагальнено на рисунку 2.

Рис. 2. Особливості спектра дії напівсинтетичних пеніцилінів (В.П.Пішак, І.І.Заморський, 2001).