Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Тетрацикліни

Тетрацикліни використовують у клініці понад 50 років. Проте вони не втратили свого значення, хоча в останнє десятиліття часто спостерігаються випадки множинної резистентності мікрофлори до цих препаратів (зумовлена їх багаторічним безперервним застосуванням у клінічній та амбулаторній практиці і використанням у тваринництві як ветеринарних препаратів і харчових добавок).

Препарати тетрациклінового ряду поділяють на дві групи:

1. Природні - біосинтетичні: окситетрациклін, тетрациклін, деметилхлортетрациклін.

2. Напівсинтетичні - доксициклін, метациклін, міноциклін.

Оригінальні препарати тетрациклінів та їх аналоги, що дозволені для використання в Україні, представлено у таблиці 21.

Таблиця 21. Препарати тетрациклінів, що дозволені для використання в Україні

Усі тетрацикліни мають бактеріостатичну дію. Вони гальмують зв’язування аміноацил-тРНК з A-місцем Рибосоми на 30S рибосомній субодиниці (інгібітори елонгації поліпептидного ланцюга), внаслідок чого гальмується білковий синтез.

Спектр антимікробної дії природних та напівсинтетичних тетрациклінів широкий (табл. 22). Вони активні відносно ряду грам-позитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, легіонел, мікоплазм, хламідій. Серед резистентних до тетрациклінів мікроорганізмів необхідно відмітити такі: ентерококи, коринебактерії, P. aeruginosa, P. cepacia, S. maltophilia, ацинетобактер, цитробактер, ентеробактер, протей (індол-позитивний), серації, мікобактерії туберкульозу та лепри, C. difficile, гемофільна паличка типу b, найпростіші (за винятком амеб), гриби. Доксициклін активний відносно H. pylori.

Таблиця 22. Антибактеріальна активність тетрациклінів (С.М. Навашин, П.С. Навашин, 1993)

Відносно грампозитивних коків (стафіло-, пневмококів, піогенних стрептококів групи А) дія тетрациклінів не відрізняється від дії бензилпеніциліну, але нерідко вони впливають на штами, які резистентні до бензилпеніциліну. До тетрациклінів помірно чутливі ентерококи, чутливі - клостридії, лістерії, збудники актиномікозу, сибірки. Серед госпітальних штамів у 30-60 % випадків виділяють стійкі до тетрациклінів стафілококи. В амбулаторних умовах мікроорганізми часто зберігають чутливість до них, що дає можливість використовувати ці антибіотики для Лікування інфекцій середньої тяжкості (ангіни, запалення середнього вуха, для профілактики загострень при хронічних бронхітах тощо. Поширення тетрациклінорезистентних стрептококів групи А (1560 %, залежно від географічного регіону) зв’язано з широким застосуванням препаратів цього ряду. Резистентні до них пневмококи зустрічаються з частотою 2->30 %.

Багато грамнегативних бактерій, зокрема більшість ентеробактерій, чутливі до тетрациклінів. Антибіотики активні відносно грамнегативних коків (гоно-, менінгококів), гемофільної палички, ієрсиній, францисел, бруцел та ін. Активність відносно псевдомонад, ацинетобактерів, легіонел вища у доксицикліну порівняно з біосинтетичними препаратами. Гонококи, які продукують бета-лактамази, помірно чутливі до тетрациклінів (МІК 1-2 мкг/мл). Частота виділення таких штамів у різних країнах світу становить 6-60 %. Якщо МІК тетрациклінів стосовно гонококів перевищує 1 мкг/мл, то, як правило, лікування гонореї цими антибіотиками не дає ефекту. Причому, в таких мікроорганізмів зниження чутливості до тетрациклінів поєднується із резистентністю до пеніцилінів, еритроміцину, хлорамфеніколу.

Серед ешерихій, сальмонел стійкі до тетрациклінів штами виділяють у 20-70 % випадків. Ентеробактерії, що резистентні до них, одночасно не чутливі до стрептоміцину, ампіциліну, хлорамфеніколу, сульфаніламідів. При тривалому застосуванні тетрациклінів при хронічному бронхіті H. influenzae також набуває до них резистентності. Для тетрациклінів характерна повна перехресна резистентність: штами мікроорганізмів, нечутливі до одного з антибіотиків групи, не чутливі й до всіх інших.

Фармакокінетика. При застосуванні всередину тетрацикліни швидко всмоктуються: доксициклін на 90 %. Кращі умови для всмоктування - при прийманні натще, всмоктування доксицикліну після їди знижується на 20 %, тетрацикліну - на 50 %. Дво- і тривалентні катіони (кальцій, алюміній, залізо), молоко і молочні продукти знижують всмоктування тетрациклінів. Здатність утворювати комплекси, які знижують всмоктування тетрациклінів, нижча у доксицикліну і метацикліну (див. далі).

Т_1/2 окситетрацикліну і тетрацикліну становить 8-9 год, метациклін та доксициклін мають пролонговану дію: Т_1/2 для них становить, відповідно, 14 і 16-20 год.

Внаслідок своєї ліпофільності тетрацикліни добре проникають у різні Тканини і рідини організму. їх концентрація в легенях, скелетних і гладких м’язах різних органів, тканині простати становить 50-70 % від концентрації в крові, у плевральному, перитонеальному, синовіальному ексудатах, рідині перикарда, в нирковій тканині - 100 %, у лікворі - 10 % (при менінгіті - до 1525 %). Добре проникають через плацентарний бар’єр, створюючи у тканинах плода рівні, що становлять 25-50 % від концентрації у крові матері. У грудному молоці їх концентрація дорівнює концентрації у крові матері. Рівні доксицикліну у тканині печінки, жовчного міхура і жовчних ходів у 8-10 разів перевищують сироваткові; в ендометрії, тканині яєчника - у 2-2,5 раза.

При парентеральному введенні препаратів із сечею екскретується 60-70 % тетрацикліну й окситетрацикліну і 35-40 % доксицикліну. Частково екскретуються з жовчю, створюючи у ній концентрації, які у 10-20 разів перевищують рівень у крові. Доксицикліну властива ентерогепатична рециркуляція.

Час зберігання терапевтичної концентрації даних антибіотиків в крові і, відповідно, кратність їх призначення хворій людині становить: для окситетрацикліну та тетрацикліну - 4-6 год (препарати призначають 4 рази на добу), для метацикліну - 12 год (призначають 2 рази на добу), для міноцикліну та доксицикліну - близько 24 год, що дозволяє призначати їх 1 (2) рази на день.

При нирковій недостатності виведення тетрациклінів уповільнюється, що може призвести до кумуляції препаратів. Для доксицикліну кумуляція не характерна, навіть у хворих з анурією, тому що 60-65 % його виводиться з організму екстраренальними шляхами. При інфекціях, які спричинені чутливою до тетрациклінів мікрофлорою і ускладнюють хронічну ниркову недостатність, хворим показаний доксициклін (застосування інших препаратів цієї групи може призвести до подальшого підвищення креатиніну та сечовини у сироватці крові). За необхідності проведення гемодіалізу, перитонеального діалізу, форсованого діурезу, які звичайно сприяють прискоренню виведення ліків з організму, дозу доксицикліну

можна не коригувати, оскільки застосування вказаних методів очищення не зменшує його ефективну концентрацію в організмі.

Тетрацикліни мають здатність накопичуватись у мікробних клітинах, причому внутрішньоклітинна їх концентрація може в 10-100 разів перевищувати концентрацію у зовнішньому середовищі, в зв’язку з чим вони високо ефективні при внутрішньоклітинній локалізації збудників, в тому числі при хламідійній та мікоплазмовій інфекції.

Застосування. З моменту впровадження тетрациклінів у клініку наприкінці 40-х років вони користувались значною популярністю серед лікарів, довший час залишаючись препаратами вибору в лікуванні холери, висипного тифу, рикетсіозу, бруцельозу, чуми, туляремії, інфекцій з внутрішньоклітинною локалізацією збудника (табл. 23).

Таблиця 23. Показання до застосування тетрациклінів

Зважаючи на розвиток резистентності до тетрациклінів у значної кількості мікроорганізмів та появу більш сучасних антибактеріальних засобів з широким спектром дії (в тому числі на внутрішньоклітинних збудників інфекційних процесів), перелік показань до застосування цієї групи антибіотиків зменшився. Разом з тим, їх доцільно використовувати при таких інфекційних процесах:

1. Особливо небезпечних інфекціях: холері, чумі, сибірці, бруцельозі, туляремії, бореліозі.

2. Рикетсіозах (висипний тиф, плямиста лихоманка, Ку-лихо- манка).

3. Остеомієлітах, інфекційних артритах (в тому числі гонококової етіології).

4. Хламідіозі. Особливо важливими є тетрацикліни при реактивних артритах, зокрема при хворобі Рейтера (уретро-окулосиновіальному синдромі), в етіології яких провідну роль відіграє хламідійна інфекція (C. trachomatis).

5. Мікоплазмовій пневмонії.

6. Урогенітальній інфекції, яка викликана хламідіями, мікоплазмами, гонококами.

7. Інфекціях шкіри (у тому числі тяжкі форми вугревої хвороби) та м’яких тканин.

8. Трахомі, пситакозі, венеричній гранульомі.

9. Виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки (доксициклін).

10. Безсимптомному та інвазивному (кишковому) амебіазі.

Тетрацикліни, найчастіше доксициклін, продовжують використовувати при інфекціях дихальних шляхів, які викликані чутливими до них мікроорганізмами (H. influenzae, Staphylococcus spp., асоціації мікроорганізмів), як для лікування гострих процесів, так і для сезонної профілактики хронічних бронхітів. Доксициклін ефективний при змішаній аеробно-анаеробній інфекції, що робить можливим його застосування при післяопераційних гнійних ускладненнях, у тому числі у комбінації з аміноглікозидами. Враховуючи фармакокінетику тетрациклінів, їх застосовують при гінекологічних інфекціях (ендо-, параметрит, сальпінгіт, запалення яєчників, шийки матки та ін.), при гострих холециститах, холангітах, спричинених чутливими мікроорганізмами. Тетрациклін і окситетрациклін ефективні при гострих і хронічних інфекціях сечовивідних шляхів, які викликані ентеробактеріями, ентерококами. Доксициклін показаний для лікування гострого і загострень хронічного простатиту.

При гонореї доксициклін призначають у тих випадках, коли в хворого спостерігається алергія до бета-лактамних антибіотиків. Разом з тим, до нього не чутливі штами збудника, які продукують бета-лактамази. Внутрішньовенне Введення доксицикліну дає хорошу лікувальну дію при менінгіті, який викликаний ампіцилінорезистентними штамами H. іnfluenzae, які продукують пеніцилінази.

Бактеріостатичний тип дії тетрациклінів не дозволяє призначати їх у гострій фазі захворювання при лікуванні тяжких післяопераційних ускладнень, сепсису. Як засіб доліковування вони високоефективні.

Тетрацикліни не показані у випадках, коли мікрофлора чутлива до пеніциліну, оскільки останній має бактерицидну дію і незначну токсичність.

Тетрациклін (окситетрациклін) призначають по 0,25-0,5 г кожних 6 год, метациклін - по 0,3-0,6 г через 12 год, доксициклін - спочатку 0,2 г, потім по 0,1 г кожних 24 год. При гострій гонореї доксициклін застосовують у добовій дозі 200 мг протягом 3 днів. При лікуванні менінгітів, спричинених H. influenzae, його вводять внутрішньовенно у добовій дозі 50 мг/кг. Необхідно пам’ятати, що швидке внутрішньовенне введення препарату (за рахунок зв’язування кальцію крові) може спричинити серцеву недостатність та колапс.

Призначаючи тетрацикліни, необхідно завжди враховувати літературні дані про рівень резистентності до них мікроорганізмів і результати спостереження за цим показником у конкретному регіоні, лікувальному закладі, оскільки у наш час рівень стійкості мікрофлори до тетрациклінів істотно зріс. Зокрема, в Україні 90 % штамів холерного вібріону мають набуту стійкість до цих антибіотиків.

Частота побічних реакцій при застосуванні тетрациклінів становить 7-30 %. Найбільш характерними негативними проявами при лікуванні тетрациклінами є токсична дія на Організм в цілому або на окремі органи, алергічні реакції (анафілактичний шок, шкірні реакції, в тому числі фотодерматози), побічні реакції, які зв’язані з пригніченням сапрофітної мікрофлори (дисбіоценози, суперінфекції, гіповітамінози), порушення розвитку кісток та зубів.

Токсичність тетрациклінів зв’язана з відсутністю селективності дії: вони одночасно впливають на ріст та поділ мікробних клітин та, хоча й меншою мірою, клітин макроорганізму. Під впливом тетрациклінів у першу чергу відбувається пошкодження клітин, які швидко діляться, що супроводжується пригніченням кровотворення (тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія), порушенням сперматогенезу, розладами з боку шлунково-кишкового тракту та шкіри.

Гепатотоксичність - одне з найтяжчих ускладнень при лікуванні тетрациклінами. Спостерігається при застосуванні препаратів у великих дозах або при порушенні екскреторної функції нирок. Клінічно це проявляється жовтяницею, гіперемією, блюванням, підвищенням активності трансаміназ, гіпербілірубінемією, азотемією, подовженням протромбінового часу. Більш ймовірним та особливо небезпечним є це ускладнення у вагітних жінок, а також у дітей, особливо у препубертатному періоді. Доведено, що ризик гепатотоксичної дії існує при застосуванні тетрациклінів у добовій дозі понад 1 г. Відповідно, синтетичні препарати тетрациклінів є у цьому плані безпечнішими, оскільки використовуються у меншій добовій дозі.

Доведена тератогенна активність тетрациклінів, яка проявляється виникненням вад розвитку скелету, недосконалим остеогенезом, пошкодженням тканини печінки та нирок, зниженням маси тіла, зростанням частоти випадків загибелі плода. При застосуванні тетрациклінів під час вагітності існує небезпека порушення нормального формування зубів у плода, що супроводжується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігментацією жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу. При вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування тетрациклінами можуть дати такі наслідки. При тривалому застосуванні тетрациклінів у великих дозах у дітей до 8 років не лише порушується мінералізація зубів, але й може розвинутись їх гіпоплазія. Для попередження пошкодження постійних передніх зубів не слід призначати тетрацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів - дітям до 8 років, третіх кутніх зубів (молярів) - дітям до 12 років.

Тетрацикліни, зокрема метациклін, доксициклін, виділяються з молоком при лактації, що може призвести до жовтяниці, дисбактеріозу, порушення синтезу вітамінів групи В і вітаміну К, затримки скостеніння трубчастих кісток, росту і формування скелета та зубної емалі в новонародженої дитини.

Застосування тетрациклінів під час вагітності та лактації в цілому вважається протипоказаним.

Шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, діарея тощо), які розвиваються при призначенні тетрациклінів, є результатом як подразнення ними слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, глосит, езофагіт, прурит та ін.), так і дисбактеріозу та суперінфекції. Для попередження ускладнень, пов’язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, вітамін С, біологічні бактеріальні препарати - лактобактерин, біфідумбактерин, лінекс, симбіофлор тощо.

У 1-10 % хворих під впливом тетрациклінів розвиваються фотодерматози (фототоксичні реакції). Вони виникають під впливом інсоляції не лише під час терапії препаратами, але й через декілька днів-місяців від початку їх призначення, характеризуються гіперемією і набряком ділянок шкіри, що нагадує сонячні Опіки. Характеризуються повільним зворотнім розвитком (від 2-4 тижнів до декількох місяців) і залишковою пігментацією. Метациклін фотосенсибілізацію не викликає. Тетрацикліни можуть викликати шкірні реакції алергічного походження: генералізовані екзантеми, кропив’янку, макуло-папульозні, еритематозні, ексфоліативні поліморфні ураження шкіри.

Катаболічна (антианаболічна) дія тетрациклінів (порушення білкового синтезу) призводить до гіпотрофії, зниження резистентності до інфекцій, порушення нервово-м’язової передачі. Особливо небезпечною вона є у недоношених новонароджених дітей, немовлят, вагітних жінок, людей похилого та старечого віку, в пацієнтів, що знаходяться на тривалому гормональному лікуванні, у хворих на гіпотрофію та міастенію.

Нефротоксична дія тетрациклінів звичайно обумовлена появою у препаратах продуктів розпаду (ангідро- та епіформ), які ушкоджують канальцевий епітелій (Синдром Фанконі). Для профілактики ураження нирок слід пам’ятати, що використання препаратів тетрациклінів, які довго зберігаються, тим більше після закінчення терміну придатності, неприпустиме. Нефротоксична дія може також спостерігатися при застосуванні тетрациклінів у великих дозах.

Внутрішньом’язові ін’єкції тетрацикліну болючі внаслідок його подразнюючої дії, при швидкому внутрішньовенному його введенні можуть виникати флебіти та тромбофлебіти.

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років (призначають лише за життєвими показаннями), при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії. Тетрацикліни не слід призначати одночасно з препаратами, які мають ото- і (або) нефротоксичну дію, з діуретиками, антацидними, протианемічними засобами.

При лікуванні тетрациклінами слід враховувати можливість зміни їх фармакокінетики та фармакодинаміки при взаємодії з іншими лікарськими препаратами (табл. 24).

Таблиця 24. Результати взаємодії доксицикліну, метацикліну та тетрацикліну з деякими лікарськими засобами (Л.В. Деримедведь и др., 2002)

Так, всмоктування тетрациклінів знижується при їх одночасному застосуванні з препаратами, які містять дво- і тривалентні іони кальцію, марганцю, алюмінію, цинку, заліза у результаті безпосередньої взаємодії їх у просвіті кишечника з утворенням хелатних комплексів. Це може спричинювати зниження рівня антибіотиків в крові нижче терапевтичного. Для попередження негативних наслідків фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийманнями тетрациклінів, з одного боку, і антацидними, антидіарейними, залізовмісними препаратами - з іншого, повинен становити не менше 3 год.

Дія тетрациклінів може зменшуватись внаслідок прискорення їх інактивації при комбінованому застосуванні з індукторами мікросомальної ферментної системи - дифеніном, карбамазепіном, рифампіцином, кордіаміном тощо. Тетрацикліни можуть підсилити антикоагулянтну дію непрямих антикоагулянтів, розслаблення м’язів, яке викликають периферичні міорелаксанти, гіпоглікемічну дію протидіабетичних препаратів, зокрема похідних сульфонілсечовини, але зменшити ефективність пероральних протизаплідних засобів.

При поєднанні тетрациклінів з деякими діуретинами (фуросемідом, етакриновою кислотою) зростає ризик нефротоксичності. Є дані про розвиток внутрішньочерепної гіпертензії (псевдотуморозний синдром) при поєднаному застосуванні тетрациклінів з препаратами ретинолу (подібну комбінацію препаратів можна зустріти при лікуванні юнацьких вугрів).

Тетрацикліни можуть підсилювати ефект міорелаксантів периферичної дії (тубокурарину, піпекуронію, дитиліну тощо). Ослаблення нервово-м’язової передачі тетрациклінами пов’язують із здатністю цих препаратів утворювати хелатні сполуки з іонами кальцію, який необхідний для вивільнення ацетилхоліну. Міопаралітичну дію тетрациклінів можна зменшити внутрішньовенним введенням солей кальцію.

Тетрацикліни не можна вводити в одному шприці з гепарином, глюкокортикостероїдами, барбітуратами, макролідами та багатьма іншими засобами, оскільки між ними спостерігається хімічна взаємодія.

На всмоктування, біодоступність та фармакологічну активність тетрациклінів істотний вплив можуть мати компоненти харчових продуктів. Зокрема, казеїнат кальцію, який міститься у молоці, знижує всмоктування і концентрацію тетрацикліну в крові на 50-60 %. Для попередження негативних наслідків подібної фармакокінетичної взаємодії інтервал між прийманнями тетрациклінів та вживанням молока повинен становити 2-3 год.

При призначенні тетрациклінів рекомендують для попередження утворення високотоксичних нітрозоамінів та канцерогенних амінів уникати вживання в їжу ковбас, шинки та інших продуктів, для консервації яких використовують нітрити та нітрати.

У хворих, які регулярно вживають алкоголь, період напівелімінації доксицикліну скорочується і його антибактеріальна активність може зменшуватись нижче терапевтичного рівня.