Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Пеніциліни
Біосинтетичні пеніциліни

До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін (біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5. Біцилін-1 є дибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю біциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у співвідношенні 1:1:1. Біцилін-5 - суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у співвідношенні 1:4. Перераховані сполуки, за винятком феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий, його лікарські форми приймають лише всередину.

Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими грампозитивними і грамнегативними бактеріями.

Усі біосинтетичні Пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого - висока активність відносно грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій (табл. 5).

Class="center">Таблиця 5. Антибактеріальна активність біосинтетичних пеніцилінів*

Примітки: MIK - мінімальна інгібуюча концентрація - кількість антибіотика, яка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника; * - таблиця не містить більшості видів ентеробактерій, псевдомонад, рикетсій, мікоплазм, вірусів, грибів, які характеризуються високою природною стійкістю до бензилпеніциліну; ** - виділяють клінічні штами зі значно більшими значеннями MIK антибіотика.

Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього менінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Більшість штамів S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його резистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який у таких випадках залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема S. pyogenes (ß-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають високу чутливість до БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus spp. стійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує бета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції зберігається і в наш час. Тим більше, що при менінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.

Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (бензатин бензилпеніцилін, біциліни-3, -5, новокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.

Орієнтовні схеми Введення природних пеніцилінів подано у таблиці 6.

Таблиця 6. Орієнтовні схеми введення природних пеніцилінів

Примітки: * - в/в призначають тільки натрієву сіль БП; ** - не рекомендують вводити дітям до 1 року.

Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.

БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Він показаний при інфекціях, викликаних S. руоgеnеs, - при стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу активність БП відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Використовується для Лікування та профілактики клостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі. Продовжує залишатися засобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При інфекційному ендокардиті БП комбінують з гентаміцином, при абсцесі легень - з метронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis, - з гентаміцином.

Феноксиметилпеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.

Біциліни (-1, -3, -5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу відповідно до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли Цефалоспорини III покоління та фторхінолони.

Величина доз природних пеніцилінів змінюється залежно від тяжкості перебігу, виду і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції застосовують невеликі дози БП (1-4 мли ОД на добу), при абсцесах легень та ентерококових інфекціях - до 10 мли ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінігіту, ендокардиту - 20-30 мли ОД на добу.

Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. Однак деколи відмічаються побічні ефекти та ускладнення антибіотикотерапії.

Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).

Для профілактики алергічних реакцій у хворого необхідно ретельно збирати Анамнез. Якщо у нього колись спостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків даному пацієнту протипоказане.

Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10 000-20 000 ОД БП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат її не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, вона сприяє сенсибілізації хворого.

Безпечними для хворого є тести, які проводять in vitro: серологічний (дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.

Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками. Зокрема, при наявності гіперчутливості до пеніцилінів, алергічна реакція на цефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів. Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі алергічні реакції на пеніцилін (анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), призначення інших бета-лактамних антибіотиків йому протипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення пеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної необхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При цьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу у разі розвитку алергічної реакції.

Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції Яриш - Герксгеймера, яка виникала у хворого на Сифіліс при введенні йому БП (за рахунок вивільнення ендотоксинів - ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).

Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише за збереженої функції нирок, оскільки в хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.

Масивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами - гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених мозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.

Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше 10 млн ОД БП на добу), тромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни, БП зокрема, належать до часозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними тепер віддають перевагу не застосуванню мегадоз, а збільшенню частоти введення препаратів, у випадку БП - це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне введення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні пеніцилінів у добовій дозі понад 10 млн ОД, у такому випадку можна вважати неактуальними.

Взаємодія. Результати взаємодії біосинтетичних пеніцилінів з іншими лікарськими засобами представлено у таблиці 7.

Таблиця 7. Взаємодія біосинтетичних пеніцилінів з іншими лікарськими засобами (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 2003; зі змінами)