Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Тубуло-інтерстиціальні нефропоатії

За останні роки значна увага приділяється патології інтерстицію з виділенням «інтерстиціальних захворювань» різних органних локалізацій, насамперед легень та нирок. Останнє пояснюють тим, що клінічна медицина отримала принципово нові дані про структуру та функцію сполучної Тканини вказаних регіонів - плацдарму, на якому перебігають усі дистрофічні, запальні, імунні та автоімунні процеси.

З цієї точки зору, ниркове тільце є ідеальною моделлю для вивчення механізмів міжклітинної взаємодії, оскільки, як уже згадувалося вище, до його складу входять власні клітини мезенхімального і епітеліального походження, БМ, циркулюючі клітини крові (М.А. Пальцев и соавт., 1995). Тому ми і вирішили після розділів «Дисметаболічні і токсичні нефропатії» та «Ураження нирок при інших захворюваннях» дати окремий розділ, у якому резюмуючим чином викладено сучасний стан проблеми тубуло-інтерстиціальних уражень нирок.

Зацікавленість до захворювань, які перебігають із переважним ураженням канальців та інтерстиціальної тканини, виникла давно, і приблизно 150 років тому P. Rauer виділив інтерстиціальний нефрит із загального поняття «нефрит».

На даний час загальноприйнятою є назва «тубуло-інтерстиціальні нефропатії, ТІН», що пояснюють ширшим значенням терміну. Він включає в себе не тільки запальні ураження нирок, але і метаболічні та токсичні. При цьому розуміють, що в основі захворювання лежать переважно канальцеві аспекти процесу, а зміни у судинах і гломерулах (за типом гломерулосклерозу з гіперазотемією) розвиваються пізніше.

За деяких клінічних ситуацій окремо виділяють тубуло-інтерстиціальний компонент, наприклад при хронічному ГН, інфекційному мононуклеозі, вірусному гепатиті, уролітіазі, лейкозах, злоякісних лімфомах, васкулітах, артеріо- та артеріоло- склерозах, радіаційному нефриті, гіперкальцинозі, гіпокаліємії, амілоїдозі, подагрі, тиреоїдиті, синдромі Шегрена тощо.

Зрозуміло, що поліетіологічність факторів, які призводять до розвитку ТІН, зумовлює і різні морфологічні зміни: деструкцію тубулярної БМ, дистрофічні пошкодження нефроцитів канальців, набряк і клітинну інфільтрацію строми нирки (переважно лімфоцитами, моноцитами та макрофагами), склероз інтерстицію. Частота виявлення цих ознак змінюється в різні періоди захворювання з тенденцією до прогресування процесів дистрофії нефроцитів, атрофії канальців і склерозу інтерстицію.

Не викликає, однак, сумніву важлива роль імунних механізмів як при гострій, так і хронічній ТІН.

E.N. Wardle et al. (1995), F. Strutz et al. (1998), виділяють три фази розвитку імунної реакції при ураженні інтерстицію - аферентну, регуляторну, еферентну. Під час аферентної фази виникає експресія антигену й активація імунокомпетентних клітин, які забезпечують частину гуморальної імунної відповіді (Т-лімфоцитів із властивостями хелперів, В-клітин) і продукують велику кількість гамма-інтерферону й інтерлейкіну-2. У регуляторній фазі спостерігають проліферацію стимульованих Т-лімфоцитів і ефекторних клітин з викидом в інтерстицій відповідних цитокінів. Еферентна фаза - це ураження інтерстицію антитілами, цитотоксичними Т-клітинами, утворення депозитів. Антитіла до тубуло-інтерстиціальних структур володіють вираженим цитотоксичним ефектом, вони активують систему комплементу і хемотаксис. Клітини гранулоцитарного ряду, які активно «фарширують» інтерстицій у цьому випадку, викликають активацію фібробластів з утворенням інфільтратів. Такі активовані фібробласти суттєво відрізняються від фібробластів нормальної нирки (переважання мітотичного типу - 39 % від загальної кількості фібробластів, у той час як у здоровій нирці цей відсоток не перевищує 2), гіперпродукуючи колаген. У складі інфільтратів знаходять такі цитокіни, як інтерлейкіни (від інтерлейкіну-1 до інтерлейкіну-7), інтерферони-альфа, бета, гамма, туморнекротизучі фактори альфа і бета. Процес завершується фіброзуванням інтерстицію.

Дотепер немає загальноприйнятої класифікації ТІН. Так, за R.S. Cotran (1996), виділяють гострі та хронічні форми ТІН. До гострих форм відносять медикаментозні ураження нирок, реакцію відторгнення трансплантата, кріоглобулінемії, ТІН при системному червоному вовчаку, інфекційні ураження нирок; до хронічних - метаболічні ураження, хронічний ПН, медикаментозні нефропатії, отруєння солями важких металів, ураження нирок при неопластичних процесах, уроджені Тубулопатії, імунні захворювання з ураженням клубочків або без нього (ГН, синдром Шегрена, тиреоїдит).

В.В. Серов и соавт. (1985) пропонують ділити ТІН на інфекційні (внаслідок впливу вірусів, бактерій, грибків) та неінфекційні (переважно внаслідок дії речовин, які викликають розвиток реакції гіперчутливості). Особливості патогенезу неінфекційних ТІН, тобто виникнення реакції гіперчутливості, служать аргументом для виділення імунокомплексного, антитільного та імуноклітинного варіантів ТІН. Нозологічний критерій поділяє ТІН на первинні та вторинні. За характером перебігу ТІН можуть бути гострими або хронічними, кожна із яких має свої морфологічні типи. Для гострої ТІН це набряковий, клітинний із чотирма підтипами (плазмоцитарний, еозинофільно-клітинний, лімфо-гістіоцитарний, гранулематозний і тубуло-некротичний; для хронічної ТІН - клітинно-деструктивний і атрофічно-склеротичний.

Б.И. Шулутко и соавт. (1985) вважають, що тубуло-інтерстиціальні ураження нирок включають в себе два не пов’язаних між собою захворювання, одне із яких - гострий, друге - хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит.

Гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит - імунне недеструктивне абактеріальне запалення, яке морфологічно характеризується набряком і плазмоцитарно- лімфоцитарною інфільтрацією переважно мозкового шару нирок із вторинним втягненням у процес клубочків, судин і клінічно проявляється гострою НН.

Хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит - гетерогенне поліетіологічне захворювання з хвилеподібно перебігаючим абактеріальним недеструктивним ураженням переважно мозкового шару нирок, його наступним склерозуванням і втягненням у процес усіх структур нефрона. Клінічними проявами хронічного тубуло-інтерстиціального нефриту є доброякісна Гіпертензія та сечовий синдром.

Наводимо класифікацію ТІН за И.Е. Тареевой (1995), яка, на нашу думку, досить зручна для практичного використання. Згідно з цією класифікацією, розрізняють гострі та хронічні ТІН.

Патогенез гострої ТІН пов’язують із надходженям у Кров токсичної речовини або бактеріального токсину, які, реабсорбуючись канальцями, пошкоджують їхню БМ. Після реабсорбції ці антигени викликають розвиток імунної реакції з фіксацією імунних комплексів в інтерстиціальній тканині та стінці капілярів. Набряк і запальна реакція, які розвиваються в інтерстиції, призводять до стиснення судин канальців, підвищення внутрішньоканальцевого тиску і, як наслідок - до порушення кровобігу в кортикальному шарі нирок із наступним зменшенням швидкості КФ. Результатом таких змін є зниження реабсорбції води (поліурія, гіпостенурія), а виражена ішемія клубочків може призвести до розвитку папілярного некрозу з масивною ГУ. Поступово набряк інтерстицію зменшується, ефективний нирковий кровобіг поновлюється, нормалізуються швидкість КФ і процес концентрування сечі.

До гострих ТІН належать наступні форми: медикаментозні, вірусні, бактеріальні, паразитарні, імунні.

Гострі медикаментозні ТІН описані нами в розділі «Ятрогенні ураження нирок».

Серед вірусних ТІН перше місце займає геморагічна лихоманка з нирковим синдромом. Останню діагностують не тільки на Далекому Сході, як повідомлялося раніше, але і в країнах Центральної Європи. Збудника захворювання відносять до ультравірусів, тропних до судин - вірус Hantaan у країнах Азії, вірус Puumala, сеульський вірус у країнах Європи (K.C. Siamopoules et al., 1994).

Провідне місце в її патогенезі займає ураження судинних стінок з підвищенням їх проникності, розвитком серозно-геморагічного запалення в різних органах, крововиливів, порушенням функцій різних систем та органів внаслідок гіпергістамінемії, гіперсеротонінемії, активації калікреїн-кінінової системи, підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів (А.А. Константинов, 1992; Б.З. Сиротин, 1994). Неспецифічні гістологічні зміни в нирках (інтерстиціальний нефрит, лімфоїдноклітинна інфільтрація кіркового та мозкового шарів) доповнюються специфічними - спонтанними надривами та розривами кортикального шару, що супроводжується розвитком масивних внутрішньониркових або навколониркових гематом.

Характерними клінічними симптомами, які виникають уже в перші години та дні хвороби, є гіперемія обличчя, шиї, верхньої половини тулуба, підвищене кровонаповнення судин склер, набряк обличчя, кон’юнктив, повік. Ураження нирок за типом ГНН (90 % випадків) розвивається на 5-7 дні хвороби, перебігає важко і в 11-25 % випадків закінчується летально (Л.О. Глазун, 1993). У випадку одужання протягом тривалого часу (до 1 року) у таких пацієнтів спостерігають порушення ниркового кровобігу - сповільнення кровотоку, клубочкову гіперфільтрацію (С.Л. Жарский и соавт., 2000).

Гостра бактеріальна ТІН повністю відповідає гострому ПН (первинному або вторинному).

Різновидом паразитарної ТІН є лептоспірозна, при якій ознаки ураження нирок (олігурія, ПУ, циліндрурія, ГУ, гіперкреатинінемія) поєднуються зі симптомами ураження печінки (жовтяниця, гепато-, Спленомегалія) на фоні загального важкого стану.

До імунних ТІН, в основі яких лежать відкладання імунних комплексів вздовж БМ ендотелію канальців, відносять гостре відторгнення ниркового трансплантата, ураження нирок при кріоглобулінемн, ідіопатичні форми. Провідним у клініці є помірно виражений сечовий синдром у поєднанні з іншими ознаками (канальцеві дисфункції, диспротеїнемія, гіперкреатинінемія, субфебрильна Температура, пурпура, неврити, артралгії, гепато-, спленомегалія).

Існує декілька клінічних варіантів перебігу гострої ТІН (И. Дударь, 2001):

- розгорнута форма, для якої характерні лихоманка, еозинофілія, гіперкреатинінемія, гіпостенурія. Тривалість захворювання - 3-4 місяці, з нормалізацією АТ на першому, гіперкреатинінемії - на другому тижнях, концентраційної функції нирок - через 2-4 місяці;

- ГНН з типовим перебігом (анурія, гіперкреатинінемія, гіперкаліємія, ацидоз тощо);

- «абортивна» форма (без анурії) зі швидким виникненням поліурії, помірної гіперкреатинінемії; концентраційна функція нирок відновлюється через 1,5 -2 місяці;

- «вогнищева» форма зі стертою клінічною симптоматикою (зниження швидкості КФ до 40 мл/хв, поліурія, гіпостенурія; гіперкреатинінемії не спостерігають).

Гостра ТІН може закінчитися повним одужанням або перейти в хронічну ТІН. В окремих випадках захворювання набуває невпинно прогресуючого перебігу і закінчується некронефрозом, що клінічно проявляється гострою НН та смертю пацієнта протягом 2-3 тижнів.

У патогенезі хронічних ТІН імунні порушення відіграють менш значну роль, ніж гострих. На перший план виходять прямий токсичний вплив речовини та метаболічні розлади, які його супроводжують. Рідко генез хронічної ТІН пов’язують із утворенням антитіл до тубулярної БМ. До морфологічних критеріїв хронічної ТІН відносять дифузну інфільтрацію інтерстицію, склероз строми, наявність у просвіті канальців колоїдних мас із утворенням картини тиреоподібної нирки, атрофію петель та ішемічне зморщування клубочків. Головні клітини інфільтратів - активовані Т- лімфоцити, плазмоцити. Рубцювання відбувається дифузно або ділянками. Певну роль у розвитку хронічної ТІН, як і гострої, відіграє спадковість; роль білка Тама-Хорсфолла при цьому до кінця не з’ясована.

T. Murrey et al. (1995) розрізняють наступні варіанти хронічної ТІН: при анатомічних аномаліях, аналгетичний, гіперурикемічний, гіпертензивний.

За И.Е. Тареевой (1995), виділяють наступні групи етіологічних факторів хронічної ТІН: інфекції, ліки, метаболічні розлади, важкі метали, імунні зрушення, злоякісні новоутворення, спадкові захворювання нирок.

Л.А. Пиріг (1995) наводить такі причини розвитку хронічної ТІН:

1. Імуноопосередковані хвороби (системний червоний вовчак, кріоглобулінемія, синдроми Шегрена, Гудпасчера, хвороба Берже).

2. Вплив ліків, важких металів (НПЗП, імуран, літій, ртуть, кадмій).

3. Інфекції (бактеріальні, вірусні, мікобактеріальні).

4. Обструктивні процеси (везикоуретеральний рефлюкс, механічна обструкція).

5. Хвороби гемопоезу (гемоглобінопатії, лімфопроліферативні захворювання)

6. Метаболічні зрушення (гіперурикемія, гіпероксалурія, гіперкальціємія, цистиноз).

7. Гранулематози (гранулематоз Вегенера, саркоїдоз, туберкульоз, кандидоз).

8. Васкуліти (запальні, склеротичні, емболічні).

9. Уроджені захворювання (спадковий нефрит, спонгіозна Нирка, полікістоз).

10. Ендемічні хвороби (балканський нефрит).

11. Ідіопатична хронічна ТІН.

Б.И. Шулутко и соавт. (1985) пропонують інші варіанти хронічної ТІН: ідіопатична, ятрогенна диспластична, дисметаболічна, вторинна на тлі первинних гломерулопатій або судинних захворювань нирок, вторинна при тривалій судинній ішемії.

Загалом Клініка хронічної ТІН визначається помірним вираженням клінічних ознак, які поєднуються з прогресуючими канальцевими дисфункціями (ацидоз, гіпостенурія, поліурія, глюкозурія, аміноацидурія, кальциурія, тубулярна ПУ, Синдром Фанконі), у крові визначають гіперкаліємію. Виражена ПУ та АГ виникають рідко, хоча Б.И. Шулутко и соавт. (1985) вказують, що власне АГ та сечовий синдром відображають найбільш ранні клінічні прояви захворювання. Перебіг хронічної ТІН тривалий (роки), АГ як її рання ознака, як правило, стабілізується, невпинно прогресує і призводить до розвитку нефроангіосклерозу з ХНН.

Коротко охарактеризуємо основні етіологічні групи хронічної ТІН (варіанти Б.И. Шулутка и соавт., 1985).

Етіологія та патогенез ідіопатичної хронічної ТІН невідомі. Найчастіше хворіють чоловіки та жінки віком 25-30 років. Клініка характеризується тривалою доброякісною лабільною гіпертензією і персистуючим сечовим синдромом. Морфологічне дослідження виявляє фіброз мозкового шару нирок, потовщення судинних стінок, незначне число лімфоідних інфільтратів, стоншення БМ канальців, атрофію подоцитів.

Розвиток ятрогенної хронічної ТІН пов’язують із застосуванням багатьох груп лікарських засобів, механізм впливу яких на ниркові структури різний - наприклад, просте нагромадження парацетамолу в медулярному шарі, токсичний вплив аспірину на внутрішньоклітинні ферментні системи канальцевого епітелію, виникнення антитіл до БМ канальцевого епітелію на тлі антибіотикотерапії, проксимальна дисфункція аж до розвитку синдрому Фанконі при застосуванні кадмію тощо.

Диспластичну хронічну ТІН частіше спостерігають у дитячому віці. Клініка виражена незначно, переважають помірно виражені канальцеві дисфункції, які мають тенденцію до зменшення ступеня вираження у міру росту.

Дисметаболічна хронічна ТІН добре вивчена при гіперурикемії та мієломній хворобі і описана вище.

Для хронічної ТІН, яка розвивається на тлі захворювань із чітко визначеним автоімунним патогенезом - системний червоний вовчак, синдром Шегрена, хронічний активний гепатит - характерні гіперкаліємія, нирковий канальцевий ацидоз, гіпостенурія.

До тубуло-інтерстиціальних уражень нирок можуть призводити і позаниркові пухлини, які виділяють патологічні білки, пресорні аміни, гормони - злоякісні лімфоми, Лімфолейкоз, пухлини підшлункової залози.

Вторинну хронічну ТІН при первинних гломерулопатіях досить важко розмежувати з тубуло-інтерстиціальним компонентом при цих формах патології. Однак таке розмежування є необхідним, оскільки ще 1982 року М.Я. Ратнер и соавт. було доведено, що погіршання функцій нирок більшою мірою корелює з тубулоінтерстиціальними змінами, ніж із гломерулярними, а приєднання ТІН до гломерулярної патології суттєво змінює клінічну картину і закомірності перебігу останньої.

Незважаючи на схожість клінічної картини та морфологічних змін, відзначимо, що для хронічної ТІН у цій ситуації більш характерними є значніші порушення концентраційної функції нирок, підвищення екскреції амонію, водневих іонів. Морфологічна картина частіше вказує на імунний характер - відкладання імуноглобулінів класу G у тканинах канальців, наявність антитіл до БМ канальців, екстрагломерулярних депозитів (D. Lehman et al., 1995).

Хронічну ТІН, яка виникає на тлі тривалої гіпертензії (Гіпертонічна хвороба, синдром Конна, феохромоцитома тощо), діагностують рідко. Це пояснюють тим, що за відсутності типового «ниркового» анамнезу чаша діагностичних ваг частіше схиляється на користь гіпертонічної хвороби. Однак крім розростання сполучної тканини в мозковому шарі, наявності ішемічно зморщених клубочків, потовщення судинної стінки, така ТІН характеризується лімфоцитарною інфільтрацією мозкового шару нирок, що не дозволяє інтерпретувати описані зміни лише як наслідок судинних розладів.

Менше відомі інші форми хронічних ТІН, які пов’язані з порушенням електролітного обміну - оксалурією, гіперкальціємією, гіперкаліємією.

Ураження нирок при оксалурії (оксалатна нефропатія) звичайно розвивається в дитячому віці як спадковий інтерстиціальний нефрит або сечокам’яна хвороба.

Найчастіші причини гіперкальціємії - гіперпаратиреоз, саркоїдоз, новоутворення, інтоксикація вітаміном Д, системний кальциноз. Діагностичними критеріями є нефрокальциноз або дрібні відкладання солей кальцію в паренхіму нирок, які поєднуються у першу чергу зі значним зниженням концентраційної функції нирок. Для клініки характерні також поліурія, гіперазотемія, АГ (останню визначають у 50 % випадків).

За гіперкаліємії розвиваються ураження епітелію проксимального відділу канальців без змін інтерстиціальної тканини. Функціональні порушення полягають у гіпостенурії, змінах кислотовидільної функції нирок, тенденції до затримки натрію.

Загальні принципи Лікування ТІН полягають у відміні токсичного препарату та стимуляції процесу його виведення з організму, десенсибілізації за умови імунного генезу патології, призначенні симптоматичної терапії. У 80 % випадків цих заходів достатньо для одужання пацієнта.

Доцільним вважають призначення аскорбінової кислоти (0,5-1,0 г/добу), рутину (0,1-0,2 г/добу), тавегілу (0,003 г/добу), антиоксидантів (вітамін Е 100-200 мг/добу). Важкий перебіг хвороби аргументує додавання в лікувальний комплекс преднізолону (50-60 мг/добу протягом 10-14 днів), антиагрегантів (курантил 200-300 мг/добу), низькомолекулярних гепаринів (фраксипарин - (0,3-0,6 мл/добу), сорбентів (ентеросгель, силлард-Р, фібрабет), салуретиків, гемосорбції, гемодіалізу (Л.А. Пиріг, 1995; И. Дударь, 2001).