Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Дисметаболічні і токсичні нефропатії
Ятрогенні ураження нирок

Ятрогенна патологія нирок має тенденцію до зростання у зв’язку з широким використанням методів «агресивної» терапії захворювань - глюкокортикоїдів, імунодепресантів, НПЗП, антибіотиків, вакцин тощо.

Слід зазначити, що практично кожен лікарський засіб тим або іншим чином здатний впливати на функціональний стан нирок (Л.А. Пиріг, 1996), однак ступінь цього впливу залежить від точки прикладання його дії. Такими точками можуть бути: ниркова гемодинаміка, процеси ультрафільтрації сечі в клубочку, метаболічні і транспортні системи канальців, прямий нефротоксичний вплив, можливість індукування іншого ураження сечових шляхів, вплив на гормональну функцію нирок, алергія з наступним розвитком імунного запалення, ураження інтерстицію, анафілактичний шок із колапсом.

Точку прикладання дії ксенобіотика на нирки добре пояснює запропонована D.A. Coechel et al. (1995) гіпотеза, за якою його нефротоксичність залежить від наявності в його структурі двох хімічних груп - карбоксильної і алкілованої. Карбоксильна група зумовлює накопичення ксенобіотика в клітинах проксимальних канальців у межах відомої системи секреторного транспорту органічних аніонів, алкілована - процес алкілування компонентів клітин канальців з їх наступною деструкцією.

За даними М.С. Комаденка и соавт. (1989), отриманими при прижиттєвому морфологічному дослідженні нирок, у виникненні медикаментозної нефропатії важлива роль належить розвитку сенсибілізації організму на тлі вроджених або набутих порушень функцій нирок. Ця сенсибілізація супроводжується підвищенням продукції імуноглобулінів класу Е, що призводить до утворення комплексу «ліки-білок» і медіаторів анафілаксії. У подальшому в процес втягуються система ПГ, калікреїн-кінінова система з порушенням локальної гемодинаміки, розвитком набряку, пошкодженням інтерстицію. Власне тому Клініка ятрогенного ураження нирок вкрай різноманітна.

Інші імовірні механізми розвитку медикаментозної нефропатії зводяться до підвищеної експресії антигенів головного комплексу гістосумісності і адгезії молекул речовини на клітинних структурах нирок, можливо, через гамма-інтерферон та інші прозапальні цитокіни (F. Mampaso et al., 1993).

И.Ю. Николаев и соавт. (1988) виділяють гострі та хронічні медикаментозні ураження.

До гострих уражень відносять гострий тубуло-інтерстиціальний нефрит, гострий канальцевий некроз, гострий медикаментозний мембранозний ГН, некротизуючий ангіїт судин нирок, білатеральний кортикальний некроз, внутрішньониркову блокаду кристалами або макромолекулами лікарських засобів, електролітно-гемодинамічну (функціональну) НН.

Серед хронічних уражень виділяють хронічний інтерстиціальний нефрит, калійпенічну нирку, набутий Синдром Фанконі, синдром ниркового нецукрового діабету, НС, Нефролітіаз, ретроперитонеальний фіброз.

Найбільш частою (40 %) причиною розвитку гострих медикаментозних нефропатій є антибіотики, особливо Аміноглікозиди. У порядку зростання нефротоксичності антибіотики розміщують наступним чином: пеніцилін, стрептоміцин, канаміцин, тобраміцин, гентаміцин, неоміцин. Особливо часто (у 35 % пацієнтів) нефропатії виникають за умови поєднаного застосування аміноглікозидів із фуросемідом, іншими антибіотиками цефалоспоринового ряду (Т. Никула, 2001). У патогенезі Ураження нирок при застосуванні антибіотиків беруть участь алергічні і токсичні механізми. Токсичний ефект реалізується прямо і/або опосередковано через порушення гемодинаміки, мікроциркуляції, метаболізму, наприклад, синтезу нуклеїнових кислот в епітелії проксимальних канальців, конкурентне інгібування транспорту мітохондріального карнітину, пригнічення процесів трансметилювання та ін.

Частою клінічною формою ураження при цьому є гострий канальцевий некроз із помірною олігурією, гіпостенурією, натрійурією, мінімальною ПУ і мікрогематурією. НН наростає поступово, можливий її зворотний розвиток після відміни препарату. До гострого канальцевого некрозу можуть призвести також Цефалоспорини, нефротоксичність яких зростає при поєднаному застосуванні з діуретиками.

Інші антибактеріальні засоби (Пеніциліни, рифампіцин, Тетрацикліни (особливо з закінченим терміном застосування), сульфаніламіди частіше уражають нирки за типом гострого тубуло-інтерстиціального нефриту. Останній характеризується раптовим початком, лихоманкою, поліурією, болем у попереку. Важливою клінічною ознакою гострого медикаментозного тубуло-інтерстиціального нефриту є рецидив температури після її початкової нормалізації (!), часто у поєднанні з еозинофілією, алергічним ураженням шкіри. При дослідженні сечі визначають ГУ, ПУ (частіше до 1 г/добу), асептичну ЛУ (переважно за рахунок еозинофілів). КФ, як правило, знижена, хоча олігурія не виникає. В основі розвитку вказаного клінічного синдрому - виникнення реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Гострі медикаментозні інтерстиціальні нефрити характеризуються сприятливим перебігом; регрес симптоматики співпадає з відміною препарату.

Друге місце за частотою розвитку медикаментозних нефропатій (10-20 %) справедливо займають НПЗП (індометацин, аспірин, ібупрофен, піроксикам) та ненаркотичні аналгетики (анальгін, фенацетин, парацетамол). Ураження нирок при цьому може відбуватися за обома типами і при застосуванні будь-якого препарату, незалежно від терміну його вживання (від декількох днів до декількох місяців).

Гострі ураження нирок пов’язані у першу чергу з впливом вищезазначених чинників на ниркову гемодинаміку за рахунок інгібіції синтезу ПГ. До факторів ризику належать захворювання печінки, нирок, гіпонатріємія, гіповолемія, Лікування діуретиками, Серцева недостатність, АГ, системний червоний вовчак, стан після оперативних втручань, похилий вік пацієнта, одночасне застосування двох або більше препаратів цієї групи (при цьому відзначимо як несприятливе поєднання парацетамолу з іншими аналгетиками). Найбільш частим нирковим ефектом НПЗП і ненаркотичних аналгетиків є порушення водно-електролітного балансу з розвитком гіперкаліємії. Факторами ризику гіперкаліємії вважають наявність ЦД, мієломної хвороби, лікування інгібіторами АПФ (A. Whelton et al., 1991). Локальні гемодинамічні зрушення (зменшення ниркового кровобігу, швидкості КФ) у поєднанні з транзиторною гіперкреатинінемією частіше спостерігають при застосуванні індометацину.

В окремих випадках гемодинамічні зрушення виражені гранично різко, що призводить до розвитку гострого канальцевого некрозу з ГНН. Вкажемо, що ГНН може розвинутися в різні терміни - від декількох годин до декількох місяців (S.F. Wen et al., 1992).

Нерідко (4-16 %) зустрічається ГНН, викликана застосуванням рентгеноконтрастних засобів. Вони здатні або безпосередньо впливати на епітелій ниркових канальців, або індукувати гіперурикемію.

Особливо небезпечним щодо виникнення ГНН є застосування рентгеноконтрастних речовин на тлі призначення індометацину. В її патогенезі вирішальне значення надають спазму аферентних артеріол клубочків із падінням КФ, зумовленого гіперкальціємією, блокадою синтезу ПГ, активацією РААС і підвищенням активності аденозину (Ф.У. Дзгоєва и соавт., 1995).

У літературі описані випадки виникнення ГНН при застосуванні антикоагулянтів, сульфаніламідів, урикостатичних, протитуберкульозних препаратів.

Гострий медикаментозний мембранозний гломерулонефрит діагностують переважно у пацієнтів із ревматоїдним артритом, яких лікували препаратами золота, купренілом, рідко - при лікуванні гіпертонічної хвороби каптоприлом (Ю.О. Поспішіль, 1997).

У частині випадків медикаментозні засоби різних груп викликають транзиторні функціональні порушення (зниження ефективного ренального кровобігу, КФ, розвиток гіперальдостеронізму, гіперкаліємії, гіперкреатинінемії).

Серед хронічних форм медикаментозного ураження нирок досить часто зустрічається хронічна тубуло-інтерстиціальна нефропатія (ТІН). Роль імунних зрушень при цьому мінімальна, йдеться про прямий токсичний вплив препарату: метаболічні розлади, порушення процесів тканинного Дихання і активності ферментних систем транспорту речовин у нирках з відповідними морфологічними змінами (дифузна лімфоїдна інфільтрація інтерстицію, склероз строми, атрофія канальцевого епітелію).

Клініка хронічної ТІН визначається прогресуючою проксимальною і/або дистальною канальцевими дисфункціями: ацидоз, гіперкаліємія, гіпостенурія, поліурія, ніктурія, епізоди макрогематурії з типовою нирковою колікою. У міру прогресування процесу приєднуються симптоми ураження клубочків (АГ, ПУ) за типом фокального сегментарного склерозу/гіалінозу з розвитком НН. В 1/3 випадків розвивається транзиторна ГНН зі швидким спонтанним відновленням функції нирок.

Найбільш частою формою хронічної ТІН є аналгетична нефропатія. Це медикаментозно-індуковане тубуло-інтерстиціальне захворювання, яке характеризується прогресуючим клінічним перебігом і двобічною атрофією нирок, часто з розвитком сосочкового некрозу. Вона складає 0,1-4 % випадків у структурі ураження нирок у країнах Європи і 10-20 % - в Австралії. Вперше зв’язок між вживанням аналгетиків (фенацетину) та виникненням патології нирок встановив 1955 року H.U. Zollinger, а 1986 року F. Gultwiller et al. було сформоване поняття «аналгетичний синдром».

Серед клінічних ознак цього синдрому, крім ураження нирок, вказують на ураження шлунково-кишкового тракту, гематологічні, серцево-судинні, нейропсихічні розлади, зміни зі сторони гонадної функції, виникнення своєрідної пігментації шкіри, передчасне Старіння (P Kincaid-Smith, 1988).

Відсоток населення, яке регулярно приймає аналгетики, коливається від 3 % до 6,8 % (F. Gutswiller et al., 1986). Аналгетичною нефропатією частіше хворіють жінки віком 35-60 років, які тривалий час, інколи без належного контролю, застосовували аналгетики різного типу в дозі 1 г/добу і більше. Найчастіше повідомляють про розвиток аналгетичної нефропатії на тлі тривалого застосування аспірину, парацетамолу, амідопірину, бутадіону, реопірину, причому у 80-85 % випадків вона проявлялася власне папілярним некрозом. При цьому спостерігається пряма залежність між дозою препарату і ступенем вираження клініко-лабораторних проявів ураження нирок. За даними А. Залкалнса и соавт. (1990), абсолютний ризик ураження нирок при застосуванні НПЗП і «чистих» аналгетиків складає від 59 до 175 випадків на 1000 населення у випадках їх тривалого застосування і від 1,8 до 22 - епізодичного.

Аналгетична нефропатія проявляється поліурією, помірно вираженим сечовим синдромом. її ранніми ознаками є зниження відносної густини сечі (100 % випадків), порушення процесу ацидофікації сечі (25 % випадків); у 10 % випадків розвивається клініка канальцевого ацидозу (м’язова слабкість, судоми, кальцифікація мозкового шару нирок, уролітіаз).

Особливістю клініки аналгетичних нефропатій є значна частота АГ (до 60 %) і нападів ниркової коліки (30 %). У 70 % пацієнтів виявляють абактеріальну піурію, у 30 % — інфекцію сечових шляхів, у 10 % — пухлини сечових шляхів. Вкажемо, що пухлини сечових шляхів (особливо сечового міхура) у пацієнтів, які зловживають аналгетиками, виявляють у 10 (!) разів частіше, ніж у загальній популяції.

Слід зупинитися і на нефротоксичності діуретиків як групи препаратів, які використовуються у практиці лікаря-терапевта практично щоденно. Ю.С. Миловановой и соавт. (1995) наведені дані, що застосування фуросеміду протягом 23 тижнів призвело до розвитку ГНН у 22 із 692 пацієнтів (3,18 %). Паралельно визначено, що діуретики здатні посилювати нефротоксичність інших ліків (цефалоспоринів, НПЗП, аміноглікозидів, кортикостерону, імунодепресантів тощо).

Ураження нирок частіше виникає за умови тривалого вживання діуретиків (від 2 тижнів до 6 місяців). Факторами ризику є похилий вік, АГ, вихідне зниження функцій нирок. У пацієнтів визначають ознаки порушення концентраційної функції нирок, які поєднуються зі зниженням величини КФ, гіперкреатинінемією.

Виділяють декілька напрямків токсичної дії діуретиків. Перш за все, вкажемо на метаболічні ефекти (гіперурикемія з її усіма негативними наслідками (Г.А. Глезер, 1993; Я.Ф. Зверев и соавт., 1999), метаболічний ацидоз при застосуванні інгібіторів карбоангідрази, порушення електролітного балансу, насамперед кальцію, калію і натрію, блокування ферментних сульфгідрильних груп етакриновою кислотою), які потенціюються розвитком гіповолемії і перерозподілом внутрішньониркового кровобігу (Ю.С. Милованов и соавт., 1995; В.М. Брюханов и соавт., 1998; R.A. Oven et al., 1993). На тлі тривалого застосування діуретиків зростає також ризик виникнення пухлин нирок (R.A. Hiatt et al., 1994), хоча до слідження в цьому напрямку тривають.

Розвиток хронічної ТІН можуть спричинити також препарати золота (ауранофін, кризанол, ауропан). «Золота» ТІН проявляється зниженням величини КФ у поєднанні з ПУ, гематурією, рідко - з НС, у біоптатах нирок - ознаки імунокомплексного ГН з гранулами включень золота в лізосомах і мітохондріях епітеліальних клітин (Т.Д. Никула, 2001).

Підсумовуючи вищевикладене, наводимо наступне групування медикаментозних нефропатій лікарського походження з урахуванням етіологічного фактора (И.М. Ганджа,1983; К.Р.В. Едвардз і співавт., 1994).

Розвиток медикаментозної нефропатії можуть спровокувати наступні засоби (із часто вживаних): азатіоприн, алопуринол, амідопірин, амінокапронова кислота, ампіцилін, апресин, аспірин, бактрим, барбітурати, бенемід, бутадіон, вазопресин, гентаміцин, гідрокортизон, гіпотіазид, гуанетидин, діакарб, дигідроерготамін, димедрол, ДОКСА, ергокальциферол, ізоніазид, калію перманганат, калію перхлорат, калію хлорид, канаміцин, клофібрат, кодеїн, кортизон, купреніл, метазон, 6-меркаптопурин, метилурацил, метилдопа, метицилін, метотрексат, натрію саліцилат, неоміцин, нітрофурани, новокаїн, новокаїнамід, парацетамол, ПАСК, пеніцилін, піпольфен, пірабутол, поліміксин В, резерпін, рифампіцин, стрептоміцин, сульфаніламіди, тетрациклін, тироксин, фенілін, фенобарбітал, хінідин, хінін, цефалоспорини, циклофосфан.

Медикаментозний ГН найчастіше викликають азатіоприн, кодеїн, 6-меркап-топурин, натрію саліцилат, каптоприл, новокаїн, пахікарпін, пеніциламін (може викликати розвиток синдрому Гудпасчера), препарати золота, рифампіцин, сульфаніламіди, фенілін.

НС часто виникає при застосуванні барбітуратів, калію перхлорату, канаміцину, купренілу, неоміцину, ПАСК, пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів.

Інтерстиціальний нефрит може розвинутися при вживанні аспірину, алопуринолу, азатіоприну, нітрофуранів, НПЗП, парацетамолу, пеніциліну, поліміксину В, рифампіцину, сульфаніламідів, тубазиду, циметидину, фенацетину, фуросеміду.

Тубулопатії зумовлюються впливом азатіоприну, амфотерицину В, гентаміцину, карбеніциліну, солей важких металів, тетрацикліну із закінченим терміном придатності, тіопенталу.

Гострий ішемічний тубулярний некроз можуть викликати гіпотензивні і проносні засоби, діуретики, НПЗП; гострий токсичний тубулярний некроз - аміно-Глікозиди (особливо у поєднанні з цефалоспоринами або фуросемідом), амфотерицин В, йодні контрастні речовини, парацетамол, цефалоспорини, цисплатина.

Ізольована ГУ розвивається при використанні антикоагулянтів, ізоніазиду, ПАСК, солей важких металів, сульфаніламідів, хініну, хінідину, хлортіазидових діуретиків, цитостатиків.

Сечові діатези, Ниркова коліка супроводжують призначення імунодепресантів (високі дози), сульфаніламідів, тироксину.

Нефрокальциноз може розвинутися при застосуванні ергокальциферолу, тироксину.

У заключения зазначимо, що тільки ретельний (а не шаблонний - за допомогою проведення загального аналізу сечі) контроль за функцією нирок, оцінювання їх фільтраційної, концентраційної, екскреторної та ендокринної функцій при застосуванні будь-якого лікарського засобу, особливо їх комбінацій, на тлі поєднаної патології, за наявності алергії, у людей старшого віку може допомогти діагностувати ранні стадії медикаментозної нефропатії і вибрати правильну тактику для її профілактики та лікування.