Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Мультифакторні захворювання
Загальна характеристика і класифікація

Будь-яка фенотипічна ознака, як нормальна, так і патологічна, є результатом взаємодії генотипу і факторів навколишнього середовища. Залежно від ступеня внеску генотипу і факторів середовища у формування патологічних ознак, всі хвороби людини умовно можна розділити на три групи.

Перша група — це Спадкові хвороби, зумовлені зміною генотипу. Вплив зовнішнього середовища є одним із факторів клінічного поліморфізму цієї групи хвороб, але саме захворювання строго детерміноване спадковістю.

Друга група — неспадкові хвороби, визначувані переважно середовищем (травми, Опіки, інфекції). Від генотипу, проте, залежить сприйнятливість організму до інфекційних хвороб, швидкість репарації, перебіг захворювання та інші фактори.

Середнє положення між цими протилежними за своєю етіологією групами захворювань посідають мультифакторіальні хвороби, або хвороби з спадковою схильністю (рис. 7.1). Це група захворювань, що виникають у осіб із певним генотипом під дією провокуючих факторів зовнішнього середовища. Гени схильності — це мутантні алелі, які сумісні з народженням і життям у постнатальному періоді, але за певних несприятливих умов можуть призвести до розвитку того чи іншого захворювання. Залежно від природи провокуючих факторів їх можна розділити на гени детоксикації (запускаються певним екзогенним фактором) і гени- тригери, які зумовлюють патологічний процес тільки при поєднанні в організмі низки несприятливих умов.

Спадкова схильність до захворювання може визначатися моногенно або полігенно.

Моногенна схильність пов’язана з патологічною мутацією одного гена (гена детоксикації), який виявляється фенотипічно тільки під дією певного провокуючого фактора зовнішнього середовища. Прикладом можуть бути генетично обумовлені патологічні реакції на медикаменти (фармакогенетичні реакції) та фактори зовнішнього середовища (екогенетичні реакції).

Полігенна спадкова схильність визначається поєднанням мутантних алелів кількох генів. Їх сукупність для кожної патології дістала назву генних мереж. У кожній мережі існують головні гени (гени-кандидати), що координують функцію інших елементів, і допоміжні гени (гени-модифікатори), які прискорюють патологічний процес.

Як правило, гени схильності — це генетично поліморфні рецесивні алелі, кожний з яких окремо не є патологічним і не призводить до розвитку хвороби. Гени схильності у різних людей часто відрізняються однонуклеотидними замінами (SNP — Single Nucleotide Polymorphism). Однонуклеотидний поліморфізм може призводити до невеликих функціональних відмінностей відповідних білків і визначати різний ступінь схильності до захворювання.

Class="center">

Рис. 7.1. Схема розвитку мультифакторіальної патології

Модель розвитку захворювань, згідно з якою у процесі захворювання один або кілька генів можуть відігравати провідну роль (гени-кандидати), а інші створюють сприятливий генетичний фон, має назву моделі успадкування з ефектом головного гена.

Згідно з «пороговою» моделлю виникнення мультифакторіальних захворювань, сукупність генетичних і середовищних факторів визначає схильність кожної людини до розвитку хвороби. Якщо ця сумарна схильність перевищує певний поріг, розвивається захворювання. Згідно з обома моделями, ризик захворювання тим більший, чим сильніше виражена спадкова схильність і чим більш інтенсивно фактори навколишнього середовища діють на людину. У несприятливих умовах хвороба може виникнути при меншій кількості генів схильності; з іншого боку, за оптимальних умов хвороба не розвивається навіть при високому ступені генетичної схильності.

Таким чином, впливаючи на середовищну компоненту захворювання, створюючи адаптивне оточення, можна знизити ризик мультифакторіального захворювання або відстрочити термін його прояву.

Для визначення мультифакторіального полігенного характеру успадкування використовують клініко-генеалогічний, близнюковий та популяційно-статистичний Методи медичної генетики. Мультифакторіальні хвороби з полігенною спадковою схильністю можна умовно розділити на 3 групи:

1. Вроджені вади розвитку. До них належать вади, що зустрічаються найчастіше: дефекти закриття нервової трубки (аненцефалія, спинномозкова і черепно-мозкова грижі), щілина Губи і піднебіння, вади серця (тетрада Фалло, септальні дефекти та ін.), вроджений Пілоростеноз, гіпоспадія, вроджений вивих стегна, вроджена клишоногість та ін.

2. Поширені психічні та нервові хвороби — Шизофренія, Епілепсія, маніакально-депресивний психоз та ін.

3. Поширені хвороби середнього віку: Ішемічна хвороба серця (ІХС), Гіпертонічна хвороба, Бронхіальна астма, Цукровий діабет, виразкова хвороба, псоріаз та ін.

Таблиця 7.1. Моногенні захворювання, виділені з групи мультифакторіальних

Кожне захворювання зі спадковою схильністю з генетичної точки зору є групою захворювань з однаковим клінічним проявом. Досягнення молекулярної генетики дозволили виділити серед них окремі форми, що спадкуються моногенно (табл. 7.1).

Мультифакторіальні захворювання характеризуються такими ознаками:

1. Зустрічаються в популяції частіше, ніж моногенні захворювання. Якщо для моногенних захворювань високою вважається частота 1/10 000 і більше, то мультифакторіальні хвороби зустрічаються з частотою 1/1000 і більше (табл. 7.2).

2. У популяції спостерігається безперервний ряд значень ознаки від норми до тяжкої патології. Наприклад, можна виділити групи осіб із нормальним обміном вуглеводів, з патологічними цукровими кривими і, нарешті, хворих на цукровий діабет з легкою, середньою і тяжкою формами. Варіаційний ряд від легких до тяжких форм характерний і для інших хвороб середнього віку (гіпертонія, ІХС та ін.).

3. Характерна підвищена частота захворювань в окремих сім’ях (сімейне накопичення), але характер успадкування в поколіннях не відповідає законам Менделя.

4. Коефіцієнт спадковості за даними близнюкових досліджень повинен бути менше 100 %. Так, для бронхіальної астми він дорівнює 60-70 %.

Таблиця 7.2. Популяційна частота хвороб із спадковою схильністю (Н. П. Бочков, 2001)

5. Особливості клінічної картини захворювання у близьких родичів схожі. У низхідних поколіннях спостерігається більш ранній початок захворювання і деяке посилення клінічних проявів (феномен антиципації). Це пов’язано з накопиченням генів схильності й специфічними сімейними звичками.

6. Деякі мультифакторіальні хвороби зустрічаються частіше в осіб певної статі. Так, у чоловіків частіше виникають виразкова хвороба, пілоростеноз, щілина губи і піднебіння; у жінок — аненцефалія, черепно- і спинномозкові грижі, вроджений вивих стегна, системний червоний вовчак та ін.; шизофренія розпочинається в більш ранньому віці та має гірший прогноз у чоловіків.

7. Спостерігається асоціація захворювань із певними генетичними маркерами (групами крові системи АВ0, HLA-антигенами). Асоціація — це невипадкове поєднання в популяції двох випадкових ознак, що не є причиною хвороби. Наприклад, у осіб з І (0) групою крові частіше зустрічається виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (табл. 7.3). У тих, хто має групу крові А, достовірно частіше, ніж у осіб з групою крові 0, спостерігається Рак шлунка, товстої кишки, яєчника, шийки матки та ін. Ризик для носіїв певної групи крові підвищується на 10-30 %. Причини виявлених асоціацій з групами крові АВ0 нині з’ясовуються. Для деяких хвороб вони вже відомі. Так, асоціація І (0) групи крові з виразковою хворобою пояснюється тим, що антиген Н, який виявляється у людей з цією групою крові у великій кількості в клітинах різних тканин, входить до складу рецептора до Helicobacter pylori (основний етіологічний фактор виразкової хвороби).

Асоціація деяких мультифакторіальних захворювань з HLA-антигенами є вельми істотною. Наприклад, анкілозуючий спондиліт і Хвороба Рейтера частіше зустрічаються у носіїв антигену В27, псоріаз — DR7 і т. ін. (табл. 7.4). Ці дані слід враховувати при розрахунку генетичного ризику розвитку захворювань.

Таблиця 7.3. Приклади асоціації захворювань з групами крові АВ0

Таблиця 7.4. Приклади асоціації мультифакторіальних хвороб з антигенами HLA (за Ф. Фогель, А. Мотульски, 1990)