Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Лікування нозокоміальної пневнонії

Госпітальна (нозокоміальна, внутрішньолікарняна) Пневмонія (НКП) - ситуація, коли через 48 год і більше після госпіталізації хворого в нього з’являється новий легеневий інфільтрат у поєднанні з клінічними даними, які підтверджують його інфекційну природу, і при виключенні інфекцій, які могли знаходитись в інкубаційному періоді на момент прийняття хворого в стаціонар. НКП є другою за розповсюдженістю і провідною причиною смерті в структурі нозокоміальних інфекцій. В середньому частота НКП становить 0,5-1 % госпіталізованих хворих. Цей показник зростає у 20 і більше разів у хворих, що знаходяться на штучній вентиляції легень (ШВЛ). У відділеннях інтенсивної терапії частота НКП становить 12-29 %. Летальність при НКП, не дивлячись на всі досягнення антимікробної хіміотерапії, становить 33-71 %, причому найвищий рівень спостерігається у ситуаціях, коли патологічний процес спричинений P. аеrugiоsа. Встановлено, що понад 15 % всіх смертельних випадків у стаціонарах зв’язані з НКП. Вторинна батеріємія частіше буває при НКП, ніж при інших інфекціях, та супроводжує 2-6 % НКП, що підвищує рівень смертності до 58 %. Витрати на Лікування хворих з НКП щорічно становлять близько 1 млрд. доларів. Перебування хворих у стаціонарі подовжується на 4-13 днів.

Більш ніж у 90 % випадків НКП має бактерійне походження. Віруси, гриби і напростіші мають мінімальний внесок в етіологію НКП. У ранню еру антибіотикотерапії, коли лікарі використовували лише бензилпеніцилін, близько 65 % всіх нозокоміальних інфекцій, в тому числі й НКП, приходилося на стафілококи. Коли були впроваджені у клінічну практику пеніциліназорезистентні бета-лактами, кількість стафілококових інфекцій зменшилась, але зросло значення аеробних грамнегативних бактерій (60 %), тоді як кількість грампозитивних збудників зменшилась до 30 %, анаеробів - до 3 %. У наш час знову відмічається переважання грампозитивних мікроорганізмів як актуальних нозокоміальних патогенів із збільшенням кількості резистентних штамів стафілококів та ентерококів.

У ВІТ найчастішими збудниками НКП є різні стафілококи (S. аureus - 30 %, Staphylococcus spp. - 19 % ) і P. aeruginosa (29 %). Часто зустрічаються й інші грамнегативні бактерії, насамперед E. соїі (13 %), Acinetobacter spp. (9 %), Klebsiella spp. (8 %), Enterobacter (7 %), Proteus spp. (6 %). Серед грампозитивних мікробів істотне значення мають також Enterococcus spp. (12 %) і Streptococcus spp. (7 %). Причому збудники нозокоміальних інфекцій, в тому числі НКП, у відділеннях загального профілю та ВІТ можуть істотно відрізнятися. У ВІТ переважають так звані проблемні мікроорганізми, до яких насамперед належать метицилінорезистентні штами S. аureus (MRS), коагулазонегативні стафілококи (CNS), епідермальні стафілококи (MRSE), ентерококи, деякі грамнегативні ентеробактерії (E. cloacae, Serratia spp., P. vulgaris, K. pneumoniae), неферментуючі грамнегативні палички (P. aeruginosa та інші види, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia), а також деякі анаероби (Bacteroides fragilis). Ці мікроорганізми, як правило, стійкі до багатьох антибактеріальних засобів.

Характеристика мікроорганізмів, які найчастіше викликають НЗП:

1. S. aureus - 85-95 % штамів продукують пеніциліназу і, відповідно, резистентні до БП і пеніцилінів широкого спектра дії, але чутливі до оксациліну та цефалоспоринів. На відміну від них, штами стафілокока, які резистентні до метициліну (MRS), стійкі до оксациліну й інших бета-лактамних антибіотиків, а також до більшості антибіотиків інших груп (макролідів, аміноглікозидів, фторхінолонів). Глікопептидні антибіотики (ванкоміцин, тейкопланін) на сьогодні є єдиними засобами, які зберігають високу активність відносно MRS. Частота MRS-асоційованих інфекцій становить у ВІТ від 10 до 30 %.

2. Коагулазонегативні метицилінорезистентні стафілококи (MRCNS) в останні роки почали частіше виділяти у хворих у ВІТ в зв’язку з широким застосуванням внутрішньосудинних катетерів. Для них характерна продукція бета-лактамаз розширеного спектра дії.

3. P. aeruginosa - другий за частотою збудник інфекцій у ВІТ, характеризується множинною резистентністю. Багато штамів продукує хромосомні цефалоспоринази, які гідролізують Ц ІІІ, у тому числі цефтазидим (належить до цефалоспоринів з антисиньогнійною активністю). Крім того, P. aeruginosa може продукувати бета-лактамази класу ТЕМ-1, які зруйновують антисиньогнійні Пеніциліни, та плазмідні бета-лактамази, що визначають стійкість мікроорганізму до більшості пеніцилінів та цефалоспоринів.

4. Acinetobacter spp., як правило, стійкі до більшості бета-лактамів, аміноглікозидів і фторхінолонів. Xanthomonas (Pseudomonas, Stenotrophomonas) maltophilia продукує маталоензими, які руйнують всі бета-лактами, в тому числі карбапенеми.

Найбільш поширений шлях проникнення збудника в Легені при НКП є мікроаспірація орофарингеального вмісту. У пацієнтів, які тривалий час знаходились на стаціонарному лікуванні, зростає частота орофарингеальної колонізації грамнегативними ентеробактеріями. Значна аспірація менш ймовірна, але може бути у хворих з порушенням свідомості, при харчуванні через зонд або з порушеним кашльовим епіглоточним рефлексом. Високою є ймовірність інгаляційного шляху інфікування Legionella i Mycobacterium. У хворих, що знаходяться на ШВЛ, інфекція може проникнути через інтубаційну трубку. Певне значення в ослаблених хворих мають такі шляхи проникнення інфекції: гематогенний, екзогенний з вогнища інфекції, транслокація з травного тракту.

Фактори ризику розвитку НКП:

1. Тяжкі захворювання, які є причиною госпіталізації і призводять до виснаження захисних резервів організму; при супутніх хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) погіршуються мукоциліарний кліренс, бронхіальна прохідність, що сприяє колонізації дихальних шляхів патогенною флорою. Причому залежність між ступенем обструкції при ХОЗЛ та ймовірністю колонізації грамнегативною антибіотикорезистентною флорою є прямо пропорційною.

2. Тяжкий стан хворого при комі, уремії, метаболічному ацидозі сприяє аспірації зміненої шлункової і орофарингельної бактеріальної флори.

3. Джерелами інфікування в стаціонарі можуть бути повітря (аспергіли), Вода (легіонели), персонал-бактеріоносій (стафілокок), медичні інструменти та обладнання, інші пацієнти, госпітальне сміття. Недотримання правил користування обладнанням та заходів контролю за інфекцією особливо небезпечне в операційних, ВІТ, при проведенні бронхо-, гастроскопії, спірометрії, інгаляціях за допомогою небулайзерів, при зондовому харчуванні, застосуванні ендотрахеальних дихальних катетерів, трубок.

4. Тривала госпіталізація, попереднє неадекватне застосування антибіотиків, імунодепресантів; тривале застосування седативних і снодійних засобів, яке створює умови для аспірації орофарингеальної і шлункової мікробної флори; приймання антацидів, Н₂-гістаміноблокаторів (ранітидину, фамотидину та ін.), М₁-холіноблокаторів (гастроцепіну), блокаторів Н⁺, К⁺АТФази (омепразолу), які порушують кислотний шлунковий бар’єр та сприяють бактеріальному росту з наступною аспірацією мікроорганізмів.

5. Хірургічні втручання, в тому числі на органах грудної і черевної порожнин.

6. ШВЛ - є чітка залежність між її тривалістю і частотою НКП.

Сучасні епідеміологічні дослідження свідчать: щонайменше у 50 % випадків НЗП виділяють більше одного причинного мікроорганізму. З іншого боку, навіть при застосуванні найсучасніших методів діагностики (браш-біопсія слизової із застосуванням «захищеної» щітки, трансторакальна тонкоголкова біопсія тощо) у 50 % випадків не вдається встановити причинний мікроорганізм. Тому такого важливого значення набуває вибір ефективного антибіотичного засобу для проведення емпіричної терапії, яка повинна враховувати спектр ймовірних збудників НКП та їх чутливість до антибіотиків у даному регіоні, ще краще - у даному лікарняному закладі.

Надзвичайна серйозність прогнозу при НКП, потенційна поліетіологічність захворювання, об’єктивні труднощі його мікробіологічної діагностики зробили необхідним появу в ряді країн світу національних рекомендацій з емпіричної антимікробної терапії НКП (Австралія, Гонконг, Канада, США, Франція, Швеція, Росія). Вони відрізняються одна від одної рубрифікацією НКП (тяжка, нетяжка, з факторами ризику або без них, час виникнення пневмонії, місце її виникнення, попередня антибіотична терапія/Профілактика, вентилятор-асоційована пневмонія тощо). Причому для кожної групи хворих вказуються найбільш ймовірні збудники, які у кожній країні дещо відрізняються, але на таких даних грунтуються, підбираючи емпіричну антибіотичну терапію. В Україні немає єдиних національних рекомендацій, які б регламентували раціональні підходи до антимікробної хіміотерапії НКП. До певної міри відсутність подібного документу компенсується інформацією, яка регулярно подається провідними фахівцями у науковій періодиці. Підсумовуючи останні відомості з цього питання, необхідно навести наступні дані, які враховують особливості спектра збудників та їх чутливість до антибіотиків в Україні.

При проведенні емпіричної антибіотичної терапії НКП рекомендують виділяти три групи хворих.

I група поділяється на 2 підгрупи:

1) хворі, в яких немає факторів ризику, з нозокоміальною пневмонією легкого та середнього ступеня тяжкості, яка виникла у будь-який період перебування в стаціонарі; 2) хворі з тяжким перебігом НКП, яка розвинулась на ранньому етапі госпіталізації без попередньої антибіотикотерапії й інших факторів ризику. Пневмонії в таких хворих спричинені S. рпеитопіае, метициліночутливими штамами S. aureus, грамнегативними ентеробактеріями (E. соїі, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Serratia marcescens), Haemophilus influenzae.

У цих хворих можлива монотерапія Ц II (цефуроксим), або неантипсевдомонадними Ц III (цефтріаксон), або ß-лактамами/ інгібіторами ß-лактамаз (захищеними бета-лактамами). Альтернативними препаратами (при алергії до бета-лактамів, можливій резистентності до них) можуть бути фторхінолони (I генерації, якщо НКП не викликана пневмококом, і II генерації, зокрема моксифлоксацин, якщо пневмонія спричинена S. pneumoniae) або комбінація кліндаміцину з монобактамом азтреонамом (відносно грамнегативних бактерій ефективність азтреонаму ідентична ефективності Ц III). Вибір такої комбінації обумовлений ефективністю кліндаміцину проти грампозитивних коків та анаеробів (азтреонам не діє на стафіло-, пневмококи та анаероби), а азтреонаму - відносно грамнегативної флори.

Якщо пневмонія викликана мікроорганізмами з родини Entеrobacteriaceae, які в наш час мають множинну резистентність до антибіотиків, хворому показані Ц IV (цефепім). Рекомендують проведення ступеневої антибактеріальної терапії в тих випадках, де її можна здійснити.

II група - хворі з специфічними факторами ризику, з легким або середнім ступенем тяжкості НКП, яка розвинулась у будь- який період перебування хворого в стаціонарі. При цьому, крім тих мікроорганізмів, які згадано у хворих I групи, у специфічних випадках можуть приєднуватись нові мікроорганізми. Зокрема, при абдомінальних хірургічних втручаннях, масивній аспірації ймовірна наявність анаеробів; у хворих, що знаходяться у коматозному стані, при травмах, цукровому діабеті, застосуванні глюкокортикостероідів - метицилінорезистентних стафілококів (MRS), Legionella pneumophila; при тривалому знаходженні хворого у ВІТ, попередній стероїдній та антибактеріальній терапії, супутніх хронічних деструктивних захворюваннях легень - P. aeruginosa.

При доведеній анаеробній інфекції (операції на органах черевної порожнини, аспірація шлункового вмісту) показані антианаеробні препарати (табл. 55): кліндаміцин, моксифлоксацин тощо. Якщо ж є ризик інфікування MRS (кома, травми голови, Цукровий діабет, ниркова недостатність), застосовують ванкоміцин або тейкопланін.

Якщо є ризик розвитку легіонельозної інфекції, показано парентеральне застосування макролідів (еритро- або спіраміцину) або їх поєднання з рифампіцином. При псевдомонадній етіології НКП хворих лікують, як пацієнтів ІІІ групи.

III група включає 2 підгрупи:

1) хворі з тяжким перебігом НКП при наявності факторів ризику, яка виникла у будь-який період госпіталізації; 2) хворі з тяжкою НКП, яка виникла у пізній період госпіталізації.

У хворих цієї групи, крім патогенів І групи, часто зустрічаються P. aeruginosa, Acinetobacter, MRS. Для лікування використовують комбінації аміноглікозидів або ципрофлоксацину з одним із наступних препаратів: антипсевдомонадним пеніциліном (тикарцилін, піперацилін, азлоцилін), цефалоспорином із антипсевдомонадною активністю (цефтазидим - Ц ІІІ, цефоперазон - Ц ІІІ, цефпіром - Ц ІV, цефепім - Ц ІV), захищеним бета-лактамом (амоксицилін/клавуланат, тикарцилін/клавуланат), карбапенемом (тієнам, меропенем), азтреонамом. Беручи до уваги можливість наявності MRS, додатково призначають глікопептидний антибіотик (ванкоміцин, тейкопланін).

Вважають, що необхідно починати комбіновану терапію, а через декілька днів її проведення в разі покращання клінічного стану і отримання результатів мікробіологічного дослідження, якщо не отримані P. aeruginosa, стійкі Acinetobacter i S. аurеus, можливий перехід на більш специфічну монотерапію, яка ефективніша, безпечніша та економніша.

Якщо ж виділено декілька збудників, полірезистентні P. aeruginosa, Acinetobacter, S. аureus, анаероби, то необхідно продовжити комбіновану терапію із включенням сучасних антибіотиків ультраширокого спектра дії - карбапенемів (іміпенем/циластатин - тієнам, меропенем). Таке лікування особливо показане при аспірації, хворим, які знаходяться на ШВЛ, пацієнтам, що отримують Стероїди. Порівнюючи ефективність і безпечність комбінованої емпіричної терапії хворих з тяжким перебігом НКП (антипсевдомонадні Ц III + аміноглікозид) з монотерапією карбапенемами (іміпенем/циластатин, меропенем), відмічають перевагу останніх. До певної міри це обумовлено зростанням резистентності грамнегативних мікроорганізмів до Ц III і аміноглікозидів - традиційних засобів емпіричної терапії хворих з тяжким перебігом НКП. Відома й висока аміноглікозидорезистентність мікроорганізмів. За спектром і рівнем антимікробної активності на сьогоднішний день карбапенеми є найбільш ефективними засобами для проведення емпіричної терапії хворих з НКП, особливо у випадках полімікробних інфекцій або мультирезистентних патогенів. Разом з тим, є мікроорганізми, які мають природну стійкість до карбапенемів, зокрема M. pneumoniae. З іншого боку, необгрунтоване призначення карбапенемів може призвести в майбутньому до поширення резистентних до них штамів.

Ц III, які досить часто використовують в емпіричній терапії хворих на НКП, впливають не на весь спектр грампозитивних і грамнегативних патогенів. Частина з них високоефективна відносно P. aeruginosa, але слабо діє на S. aureus і навпаки, ось чому в схемі емпіричної терапії, як правило, використовують цефалоспорин з антипсевдомонадною активністю, який комбінують з аміноглікозидом і, можливо, з глікопептидом (ванкоміцином, тейкопланіном).

Застосування аміноглікозидів у комбінованій емпіричній терапії хворих на НКП зумовлено їх активнішим, порівняно з ß-лактамами, бактерицидним впливом на грамнегативні бактерії, постантибіотичним ефектом, синергізмом з ß-лактамами, які призначають одночасно. Недоліки аміноглікозидів: низька концентрація в дихальних шляхах, ото- і нефротоксичність, зростання резистентності до них.

З фторхінолонів, які використовують для лікування НКП, засобом вибору є ципрофлоксацин, враховуючи його ефективність відносно P. aeruginosa, S. аureus. Разом з тим, в емпіричній терапії краще уникати призначення фторхінолонів, оскільки в них низька активність відносно пневмококів та анаеробів. Вона висока у «респіраторних» фторхінолонів, зокрема у лево- та моксифлоксацину.

Монобактам азтреонам має високу ефективність при грамнегативних інфекціях, його можна використовувати: а) як альтернативу аміноглікозидам; б) комбінувати з аміноглікозидами; в) комбінувати з бета-лактамами; г) при алергії до пеніцилінів та цефалоспоринів.

Кліндаміцин при НКП високоефективний відносно грампозитивних коків та анаеробів, створює високу концентрацію в тканині легень, в порожнинах абсцедування, стимулює імунітет, фагоцитоз. Він може бути засобом вибору в лікуванні хворих із розповсюдженою анаеробною аспіраційною пневмонією, при пневмонії, спричиненій Bacteroides fragilis.

Ванкоміцин, тейкопланін, які використовують у комплексній терапії НЗП, ефективні відносно S. aureus, найважливіше - відносно MRS. Тривале клінічне застосування ванкоміцину не спричинило широке розповсюдження резистентних до нього штамів.

В окрему групу варто виділити госпітальні вентилятор-асоційовані пневмонії (ВАП), які виникають у хворих, що знаходяться на ШВЛ. Ризик ВАП особливо зростає при тривалості ШВЛ понад 48 год.

Смертність у таких пацієнтів збільшується до 71 % порівняно з 29 % у хворих, що знаходяться на ШВЛ, але не мають пневмонії.

Найважливішими факторами для прогнозування етіології ВАП є попередня антибіотикотерапія і тривалість механічної вентиляції.

I. У хворих з ранньою ВАП (після ШВЛ, що тривала менше 7 днів), які не отримували попередньо антибіотики, провідними етіологічними агентами є мікроорганізми, які звичайно колонізують верхні дихальні шляхи і верхні відділи шлунково-кишкового тракту: S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, Enterobacteriaceae.

II. У хворих з пізньою ВАП (тривалість ШВЛ понад 7 діб) провідну роль відіграють P. aeruginosa, Acinetobacter, S. aureus (в тому числі MRS), Enterobacteriaceae. Практично всі збудники пізніх ВАП характеризуються множинною резистентністю до антибактеріальних препаратів, оскільки такі пневмонії, як правило, розвиваються на фоні тривалої антибіотикотерапії або профілактики.

Лікування хворих з ранньою ВАП (табл. 54):

Допустима монотерапія Ц III (цефтріаксоном - по 2 г через 24 години, цефотаксимом - по 2 г через 6-8 годин) або фторхінолонами (ципрофлоксацином - 0,2-0,4 г з інтервалом 12 годин або офлоксацином - 0,2-0,4 г з інтервалом 12 годин). Альтернатива: комбінація аміноглікозиду з Ц II, амоксициліном/клавуланатом або антисиньогнійними пеніцилінами. З аміноглікозидів краще застосувати амікацин (7,5 мг/кг з інтервалом 12 год) або нетилміцин (у добовій дозі 4-6 мг/кг на 2-3 ін’єкції).

Лікування хворих з пізньою ВАП (табл. 54):

Таблиця 54. Антибактеріальне лікування вентилятор-асоційованої пневмонії (ВАП) (В.С. Яковлев, 1998; зі змінами)

Засоби вибору - препарати з антипсевдомонадною дією: Цефалоспорини III-IV - цефтазидим (2 г з інтервалом 8 год), цефепім (2 г з інтервалом 12 год) або цефпіром (2 г з інтервалом 12 год); а також ципрофлоксацин (0,4 г з інтервалом 8-12 год); карбапенеми (іміпенем/циластатин - 1 г з інтервалом 8 год або меропенем - 1 г з інтервалом 8 год). Можливе застосування інгібітор-захищених антисиньогнійних пеніцилінів (піперациліну/тазобактаму - 4,5 г з інтервалом 8 год або тикарциліну/клавуланату - 6,2 г з інтервалом 8 годин), особливо при підозрі на змішану аеробно-анаеробну етіологію захворювання (аспіраційна або абсцедуюча пневмонія). При підозрі наявності MRS або ентерококів доцільно при’єднати глікопептиди (ванкоміцин - 1 г з інтервалом 12 год або тейкопланін - 0,4 г з інтервалом 24 год). Якщо Етіологія не встановлена, підставою для призначення глікопептидів є неефективність 2-х попередніх етапів антибіотикотерапії. У таких хворих можуть бути застосовані емпірично такі схеми (потрійні):

1. Цефалоспорин або пеніцилін, активні відносно псевдомонад + аміноглікозид + ванкоміцин.

2. Іміпенем/циластатин + аміноглікозид + ванкоміцин.

Призначення карбапенемів при пізній ВАП як засобів 1-го ряду виправдане в особливо тяжких випадках у хворих, які знаходяться у критичному стані, також при пневмонії, яка супроводжується бактеріемією. Призначаються карбапенеми також при неефективності стартової терапії іншими антибіотиками - цефалоспоринами з антипсевдомонадною активністю (цефтазидим, цефоперазон, цефепім) або фторхінолонами (ципрофлоксацин, офлоксацин).

Альтернативними схемами емпіричного лікування пізньої ВАП є антипсевдомонадні цефалоспорини (цефтазидим, цефепім, цефоперазон) у поєднанні з аміноглікозидами, антипсевдомонадні інгібітор-захищені пеніциліни (тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам) у поєднанні з аміноглікозидами, фторхінолони (ципрофлоксацин) у комбінації з аміноглікозидами або бета-лактамами.

У хворих на аспіраційну пневмонію (госпітальну та позалікарняну), при абсцедуючій пневмонії у програму антибактеріального лікування необхідно включити антианаеробні препарати (табл. 55): лінкоміцин, кліндаміцин, амоксицилін/клавуланат тощо. При госпітальній абсцедуючій пневмонії Лінкозаміди обов’язково поєднують з цефалоспоринами і фторхінолонами, а амоксицилін/клавуланат - з аміноглікозидами. Можна використовувати комбінації тикарциліну/клавуланату або піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами. У режимі монотерапії у такій ситуації можуть бути застосовані лише карбапенеми (іміпенем/циластатин, меропенем).

Таблиця 55. Антибактеріальні засоби, які мають антипсевдомонадну та антианаеробну активність

Найчастіші помилки, які допускають при лікуванні нозокоміальної пневмонії, представлено у таблиці 56.

Таблиця 56. Найчастіші помилки, які допускають при лікуванні хворих на госпітальну пневмонію