Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Лікування позалікарняної пневмонії (ПЛП)

Проблема раціональної антибактеріальної терапії пневмонії є однією з найбільш актуальних у клініці внутрішніх захворювань. Не дивлячись на велику кількість антибактеріальних засобів, в усіх країнах світу відмічається зростання захворюваності на пневмонію та погіршення її прогнозу. Перед тим, як обговорювати питання антимікробної хіміотерапії пневмонії, доцільно розглянути сучасні підходи до класифікації цього захворювання. В ідеалі Класифікація повинна би будуватися за етіологічним принципом. Але на практиці здійснення вчасної етіологічної діагностики пневмонії малоймовірне внаслідок недостатньої інформативності (хибний результат у 40-50 % випадків) і значної тривалості (2-3 дні) традиційних мікробіологічних досліджень. У зв’язку з цим на сьогоднішній день використовують класифікацію, яка враховує умови, в яких розвинулось захворювання, особливості інфікування легеневої Тканини і стан імунологічної реактивності організму хворого. Відповідно, виділяють такі види пневмонії (див. цей поділ і далі):

- позалікарняна, тобто набута поза лікарняним закладом (синоніми - домашня, амбулаторна);

- госпітальна (синоніми - нозокоміальна, внутрішньолікарняна);

- аспіраційна;

- Пневмонія в осіб з тяжкими дефектами імунітету (вроджений імунодефіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна імуносупресія).

Єдиним критерієм поділу пневмонії на позалікарняну та госпітальну є місце її виникнення. Водночас, позалікарняна пневмонія може мати дуже тяжкий перебіг. За останніми даними, летальність хворих на позалікарняну пневмонію різної тяжкості становить від 1-5 до 40-50 %.

Антибактеріальна терапія розпочинається негайно після встановлення діагнозу пневмонії. Зокрема, при госпіталізації хворого перша доза антибіотика повинна бути введена якомога раніше, не пізніше 8 годин після прийняття у стаціонар. При збільшенні цього терміну зростає показник смертності таких пацієнтів.

Підбираючи хворому антибактеріальне Лікування, варто пам’ятати про деякі принципові відмінності різних класів антибіотиків (табл. 45).

Основою вибору антибіотиків або їх комбінації є мікробіологічні дані. В наш час пневмонію можуть спричинити всі відомі інфекційні агенти. Хоча на практиці такими збудниками, на щастя, буває обмежена кількість видів мікроорганізмів.

Class="center">Таблиця 45. Порівняльна характеристика деяких класів антибіотиків (И.Г. Березняков, 2002)

Найбільш типовими збудниками позалікарняної пневмонії є такі:

1. S. pneumoniae (пневмококи), що викликають процес у 30 % і більше пацієнтів всіх вікових груп.

Пневмокок - найбільш чутливий до бета-лактамних антибіотиків (пеніцилінів, цефалоспоринів), «респіраторних» фторхінолонів, чутливий до макролідів, тетрациклінів, левоміцетину, лінкоміцину, рифампіцину. Оксацилін, на відміну від інших біо- і напівсинтетичних пеніцилінів, не має достатньої антипневмококової дії. В останні роки обговорюється частота резистентності пневмококів до пеніцилінів. Зокрема, в окремих країнах вона досягає 40-60 %. Вирішальне значення у виникненні і розповсюдженні резистентних штамів мікроорганізмів, у тому числі S. pneumonae, як відомо, є неконтрольоване повторне, тим більше тривале, застосування антибактеріальних препаратів. Доведено, що ризик носійства та передачі резистентних штамів S. pneumoniae збільшується (у 2-9 разів) при частому немотивованому призначенні антибіотиків в амбулаторних умовах, особливо при ГРВІ (гострих респіраторних вірусних інфекціях). Тому в останні роки для попередження виникнення і передачі резистентних штамів S. pneumoniae рекомендується різко обмежити застосування антибактеріальних засобів для профілактики бактеріальних ускладнень при ГРВІ, при гострому бронхіті, гострому синуситі, фарингіті тощо і використовувати їх у цих випадках лише за наявності обрунтованих показань.

У випадках, коли інфекційний процес викликаний пеніцилінорезистентними пневмококами, рекомендують застосування Ц II (зокрема, цефуроксиму), амінопеніцилінів (у тому числі «захищених»), «респіраторних» антипневмококових фторхінолонів (лево-, спар-, грепа-, моксифлоксацину). Почастішали також повідомлення про резистентність пневмококів до макролідів. Пневмококи практично не чутливі до аміноглікозидів і ко-тримоксазолу. Тому призначення для лікування позалікарняної пневмонії двох останніх засобів є помилковим.

2. Haemophilus influenzae - грамнегативні палички, які є причиною пневмонії у 5-18 % хворих (безкапсульні штами, які серологічно не виявляються). Гемофільна паличка високочутлива до «захищених» пеніцилінів (аугментину, уназину, тиментину), Ц II, Ц III (цефуроксиму, цефподоксиму), фторхінолонів, азитроміцину, деяких макролідів (кларитро-, рокситроміцину). Вона не чутлива до БП, лінкоміцину, оксациліну. До ампіциліну часто спостерігається резистентність (20-40 % штамів продукує бета-лактамази). Внаслідок неконтрольованого призначення останніми роками амоксициліну частота випадків резистентності збудника до цього антибіотика прогресивно зростає. Гемофільна паличка чутлива до докси- і тетрацикліну, до аміноглікозидів, хлорамфеніколу, рифампіцину.

3. Moraxella catarrhalis - грамнегативні кокобактерії. Викликають пневмонію у 1-2 % хворих, як правило, при супутньому хронічному обструктивному захворюванні легень.

4. Mycoplasma pneumoniae - атиповий збудник, який не має клітинної стінки, внаслідок чого проявляє природну резистентність до бета-лактамних антибіотиків (пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів). В осіб молодших 35-40 років зустрічається у 20-30 % випадків, у старших вікових групах - у 1-9 %. Це мембранотропний патоген (можлива внутрішньоклітинна локалізація). Мікоплазми, як і хламідії, чутливі до макролідів, тетрациклінів, деяких фторхінолонів (лево-, мокси-, грепа-, спарфлоксацину), не чутливі до ципро- і офлоксацину.

5. Chlamydia pneumoniae - винятково внутрішньоклітинний паразит, близький за будовою до грамнегативних бактерій - у 2-8 % випадків є причиною пневмонії, яка, як правило, має нетяжкий перебіг. Почастішали випадки його асоціації з пневмококами. Засобами вибору для лікування є азаліди, макроліди, фторхінолони і Тетрацикліни, які активно проникають внутрішньоклітинно. Бета-лактами не використовують, тому що вони не проникають всередину клітин.

6. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae (надзвичайно рідко - інші представники родини Enterobacteriaceae) - мікроорганізми, роль яких в етіології позалікарняної пневмонії збільшуєтьcя в осіб старших вікових груп (після 60-65 років) та/або за наявності супутньої патології або інших факторів ризику розвитку пневмонії. Викликають інфекційний процес менше ніж у 5 % випадків, як правило, при супутніх захворюваннях (цукровому діабеті, заcтійній серцевій недостатності, нирковій, печінковій недостатності тощо).

7. S. aureus, що спричиняє пневмонію менш ніж у 5 % випадків, як правило, в хворих є відомими факторами ризику (літній вік, наркоманія, хронічний гемодіалю, на фоні грипу).

8. Legionella spp. - внутрішньоклітинні грамнегативні палички (облігатні патогени) - є причиною 2-10 % випадків позалікарняної пневмонії. Вони стоять на 2-му місці (після пневмококів) в етіології тяжкої та фатальної форм захворювання. Терапія, як і при інших внутрішньоклітинно розміщeних збудниках: (кларитро-, азитроміцин, лево-, офло-, моксифлоксацин) + рифампіцин.

Порівняльну активність антибактеріальних препаратів відносно збудників пневмонії та чутливість S. pneumoniae до антибактеріальних заcобів залeжно від чутливості цього збудника до пеніциліну представлено у таблицях 46 та 47.

У 40-50 % випадків не вдається встановити етіологію позалікарняної пневмонії. Причиною цього можуть бути такі моменти:

1. В 1/3 хворих немає продуктивного кашлю, тому мікробіологічне дослідження потребує спеціальних методів забору матеріалу для посіву.

2. «Атипові» внутрішньоклітинно розміщeні збудники (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp.) та респіраторні віруси не виділяються при використанні стандартних мікробіологічних досліджень.

3. Складно розрізнити справжнього збудника і мікроба-«свідка».

4. Поширене самолікування антибіотиками ще до звeрнeння до лікаря.

5. При виявленні S. рneumoniae існує значна невідповідність рeзультатів бактеріоскопії забарвлeного за Грамом харкотиння та його посіву.

Таблиця 46. Природна активність антибіотиків in vitro та набута резистентність збудників позалікарняної пневмонії (Ю.І. Фещенко і співавт., 2003)

Примітки: 1) природна антимікробна активність: 0 - відсутня, + -помірна, ++ - висока; 2) набута резистентність: 0 - відсутня або незначна (< 10 %), r - невисока, але може мати клінічне значення (10-20 %), R - суттєва, знижує клінічну ефективність препарату.

Результати мікробіологічних досліджень можна отримати не раніше ніж через 48-72 год. Тому на практиці терапія позалікарняної пневмонії, особливо у перші дні захворювання, буває емпіричною. Таке лікування грунтується на клінічних рекомендаціях, які підготовлені провідними медичними фахівцями у даній галузі і які випливають із досвіду вивчення особливостей перебігу, діагностики і ефективності антибактеріальної терапії позалікарняної пневмонії у різних країнах світу (Додаток 14). Подібні рекомендації виходять із сучасного рівня знань з даного питання, містять уніфіковані підходи до лікування конкретної категорії пацієнтів. Разом з тим, лікар, використовуючи рекомендації, повинен враховувати особливості конкретного хворого і, за необхідності, проводити потрібну корекцію. Слід також пам’ятати, що такі керівництва досить швидко втрачають свою актуальність. Тому не рідше одного разу на три роки їх необхідно переглядати.

Таблиця 47. Чутливість S. pneumoniae до антибактеріальних засобів залежно від чутливості цього збудника до пеніциліну (А.И. Синопальников, Л.С. Страчунский, 2001)

Примітки: +++ — чутливі ≥> 90 % штамів пневмококів, ++ — чутливі ≥ 75 %, + - чутливі ≥ 50 %, +/ - - чутливі ≥ 40 %, - - чутливі < 40 %; * - еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин; ФХ** - фторхінолони з підвищеною антипневмококовою активністю (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин та ін.).

Подібний підхід до вибору раціональної антимікробної терапії при позалікарняній пневмонії здійснено у рекомендаціях Канадської робочої групи з вивчення позалікарняної пневмонії, Європейської респіраторної спілки з лікування позалікарняної пневмонії та Американського торакального товариства (додаток 13).

На сьогоднішній день останні світові відомості та вітчизняний досвід лікування позалікарняної пневмонії узагальнено у рекомендаціях провідних спеціалістів Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (табл. 48).

Таблиця 48. Антибактеріальна терапія хворих на негоспітальну пневмонію (Ю.І. Фещенко і співавт., 2003)

Примітка. * - парентеральне Введення цефтріаксону призначають за неможливості перорального приймання інших препаратів.

Розподіл пацієнтів з пневмонією на групи здійснюється з урахуванням наявності або відсутності супутніх серцево-судинних та бронхолегеневих захворювань, а також інших ’’модифікуючих’’ факторів, при яких зростає ймовірність інфікування антибіотикорезистентними (до пеніциліну, цефалоспоринів, макролідів, доксицикліну, ко-тримоксазолу) пневмококами, грамнегативними ентеробактеріями та синьогнійною паличкою.

«Модифікуючі» фактори, які впливають на ризик появи:

1) антибіотикорезистентних S. pneumoniae: а) вік понад 65 років; б) лікування бета-лактамними антибіотиками протягом останніх 3 міс. в) хронічний алкоголізм; г) імунодефіцити, в тому числі при системній глюкокортикостероїдній терапії; д) численні супутні захворювання внутрішніх органів.

2) грамнегативних ентеробактерій: а) люди старшого віку, що мешкають у притулках; б) супутні серцево-судинні (зокрема, застійна Серцева недостатність) та бронхолегеневі (зокрема, хронічні обструктивні захворювання легень) захворювання; в) численні супутні захворювання внутрішніх органів; г) антибактеріальна терапія.

3) P. aeruginosa: а) «структурні» захворювання легень (наприклад, бронхоектази); б) системна терапія глюкокортикостероїдами; в) лікування антибіотиками широкого спектра дії понад 7 днів протягом останнього місяця; г) виснаження.

Як видно з таблиці 48, пеніцилін виключений із схем лікування хворих на негоспітальну пневмонію. Проте вважається, що при МІК пеніциліну стосовно S. рпеитопіае менше 2,0 мг/л його можна використовувати для лікування. Але при цьому його необхідно вводити внутрішньовенно у дозі 150-200 тис. ОД/кг маси тіла на добу (10-15 млн ОД/добу). Якщо ж МІК пеніциліну відносно S. pneumoniae перевищує 2,0 мг/л, доцільніше застосовувати цефтріаксон або цефотаксим. Згідно з останніми дослідженнями, граничними показниками клінічно значимої резистентності пневмокока до пеніциліну є МІК > 4,0 мг/л. У таких випадках резистентність збудника in vitro корелює із зростанням смертності хворих з тяжкою пневмококовою пневмонією і первинною бактеріемією. При цьому обов’язкове призначення інших ефективних антибіотиків.

Слід також враховувати, що відносно пеніцилінорезистентного пневмокока активність амоксициліну є вищою, ніж цефотаксиму; ампіциліну/сульбактаму - вищою, ніж цефотетану, цефуроксиму, цефотаксиму та цефокситину.

Застосування макролідів та азалідів при пневмонії обгрунтоване їх високою активністю проти класичних та внутрішньоклітинних збудників, здатністю створювати і довший час підтримувати високі концентрації у слизовій оболонці бронхів, бронхіальному та альвеолярному секретах (за рахунок накопичення у лізосомах альвеолярних макрофагів, поліморфно-ядерних лейкоцитах та альвеолярному сурфактанті), імуномодулюючою та протизапальною дією цих препаратів.

Респіраторні (антипневмококові) фторхінолони у 8-16 разів активніші порівняно із ципрофлоксацином та офлоксацином відносно як чутливих, так і резистентних штамів S. pneumoniae. Нові хінолони також проявляють вищу активність стосовно мікоплазм та хламідій. Ципрофлоксацин, який має значну антипсевдомонадну дію, використовують, коли у виникненні пневмонії доведена роль P. aeruginosa.

Тетрацикліни, тим більше ко-тримоксазол, використовують для лікування позалікарняної пневмонії рідко, що зв’язано із значним зростанням в останні роки резистентності до них S. рпеитопіае і значною токсичністю препаратів. Разом з тим, зважаючи на невисоку вартість доксицикліну та активність відносно пеніциліночутливого стафілокока та внутрішньоклітинних збудників, його пропонують як резервний антибіотик при нетяжкому перебігу пневмонії.

Дози антибактеріальних препаратів, які звичайно використовують для лікування пневмоній, подано у таблиці 49.

Як вже зазначалося, при виборі схеми антибактеріального лікування позалікарняної пневмонії насамперед виходять з мікробіологічної характеристики того чи іншого засобу, намагаючись призначати препарати, які мають найвищу активність стосовно агента, що спричинив даний інфекційний процес. Разом з тим, обов’язково враховують побічні ефекти, які можуть розвиватись у процесі терапії, необхідну кількість призначень протягом доби, вартість лікування, яке планується. Порівняльну характеристику, з точки зору комплаенсу, протимікробних агентів, які використовують при інфекціях дихальних шляхів, подано у таблиці 50.

Таблиця 49. Дози антибактеріальних засобів для терапії пневмоній (А.А.Демин, 2001; Ю.И. Фещенко и соавт., 2003; зі змінами)

Шлях введення антибіотиків. При тяжкій позалікарняній пневмонії антибіотики вводять парентерально, у перших двох групах - перорально, причому перевага віддається засобам, які можна застосовувати 1-2 рази на добу. Використовують також ступеневу антибактеріальну терапію: послідовне застосування 2-х форм - спочатку парентеральні, після досягнення ефекту - всередину. Оптимально застосовувати той же антибіотик, але можна близький за антимікробними властивостями (табл. 51). Критерії переходу з парентерального на пероральний спосіб застосування: 1) зменшення інтенсивності кашлю; 2) зменшення інтенсивності задишки, об’єму харкотиння; 3) нормальна Температура тіла при 2-х послідовних вимірюваннях з інтервалом у 8 год; 4) відсутність порушення всмоктування у ШКТ.

Таблиця 50. Порівняльна характеристика антибактеріальних препаратів, які використовують при інфекціях дихальних шляхів (О.И.Карпов, 1999; зі змінами)

Примітки: * - ефективність відповідно до спектра дії щодо основних респіраторних патогенів, їх резистентності до антимікробного засобу та клінічної ефективності при інфекціях дихальних шляхів; ** - висока > 10 %, середня 5-10 %, низька < 5 %.

На практиці можливість переходу на пероральний спосіб введення антибіотиків з’являється в середньому через 2-3 дні після початку лікування.

Терміни антибактеріального лікування позалікарняної пневмонії. При неускладненій пневмонії після досягнення стійкої нормалізації температури лікування продовжується ще звичайно протягом 3-4 днів (в середньому курс лікування становить 10 днів).

Лікування азитроміцином може тривати 3-5 днів (навіть після одноразового його застосування в дозі 250-500 мг протягом 72-96 год і довше в тканинах зберігається достатня його концентрація).

Таблиця 51. Антибактеріальні препарати, які використовують для проведення ступеневої терапії негоспітальної пневмонії (Ю.І. Фещенко і співавт., 2003)

Примітка. * - не рекомендується застосовувати, якщо підозрюється збудник S. pneumoniae.

Якщо є клінічне та мікробіологічне підтвердження мікоплазмової або хламідійної етіології позалікарняної пневмонії, тривалість лікування зростає до 14 днів, а при легіонельозній пневмонії - до 21 дня.

Після досягнення початкового ефекту заміну антибіотика в межах вказаної тривалості лікування робити недоцільно. Якщо ж протягом найближчих 48-72 год від початку лікування спостерігається персистування або прогресування клінічних ознак захворювання, з’являються свіжі вогнищево-інфільтративні зміни в легенях, значить обрана антибактеріальна терапія неефективна і заміняється на альтернативну (з урахуванням результатів мікробіологічного аналізу) (табл. 52).

Таблиця 52. Антибактеріальні препарати, які застосовують для лікування хворих на негоспітальну пневмонію встановленої етіології (Ю.І. Фещенко і співавт., 2003)

Призначення антибактеріальних препаратів у клінічній практиці потребує обов’язкового врахування вищезазначених моментів, що дозволяє забезпечити достатньо високу ефективність лікування хворих на позалікарняну пневмонію. Разом з тим, нерідко ці принципи порушуються (табл. 53).

Таблиця 53. Найбільш типові помилки при проведенні антибактеріальної терапії позалікарняної пневмонії у дорослих (Ю.І. Фещенко і співавт., 2003)