Медична генетика дитячого віку - С.І Сміян 2003

Загальні положення медичної генетики
Основи успадкування та спадкова патологія

Речовина, що несе спадкові ознаки, отримала назву хромосом (завдяки здатності до сильного фарбування). Хромосоми видно у ядрі під час ділення клітин. Для кожного живого організму характерна певна кількість, форма і величина хромосом. Кількість хромосом не говорить про рівень розвитку організму (у кролика більше, ніж у людини). У людини соматична Клітина має 46 хромосом, з них 44 аутосоми, однакові у чоловіків і жінок, 2 великі статеві хромосоми — XX у жінок і XY у чоловіків. Y — найменша хромосома, тому жінки мають більше генетичного матеріалу приблизно на 4 %. Вирішальним фактором визначення статі у потомства є сперматозоїд, бо яйцеклітина нейтральна і несе в собі одну X хромосому. Стать визначається в момент Запліднення і в подальшому ніщо не може її змінити. Звідси випливає, що для керування статтю необхідно впливати на сперматозоїди до моменту запліднення. Якщо клітину запліднить сперматозоїд з X-хромосомою, в гаметі утвориться XX і народиться дівчинка, якщо сперматозоїд має Y-хромосому, то після запліднення утвориться XY і буде хлопчик. Сперматозоїди з Y-хромосомою легші і рухливіші, тому співвідношення чоловічої і жіночої статі при заплідненні складає 130 до 100. Проте при спонтанних абортах частіше зустрічається стать плода XY. В деяких сім’ях у чоловіків переважають в рухливості сперматозоїди з X-хромосомою, і тоді народжуються лише дівчатка.

В Московському інституті охорони материнства і дитинства розроблені рекомендації з керування статтю дітей в сім’ї. Ефективність їх наближається до 100 %. Проте ці рекомендації даються сім’ям, де є спадкова патологія, зчеплена зі статтю. Широке розповсюдження цих знань серед населення може призвести до порушень статевої структури суспільства, коли кожна сім’я захоче народити більше хлопчиків, ніж дівчаток. Тому даний досвід використовується лише в медичних цілях.

Xромосоми складаються з факторів, що переходять з покоління в покоління і називаються генами. Кожна хромосома містить сотні і тисячі генів. Носіями спадкової інформації в генах є молекули ДНК. Одні гени ефективні поодиноко, інші вимагають кооперації зі своїми партнерами. Більшість важливих відмінностей людей — колір Волосся, очей, шкіри, ріст, риси обличчя і навіть інтелігентність залежать від дії і взаємодії багаточисленних генів. Відомо, що карий колір очей домінує над голубим, так що у карооких батьків може народитись голубоока дитина за рецесивним типом, тоді як у голубооких батьків будуть діти тільки з голубими очима. Такі ознаки, як рудий колір волосся, кирпатий ніс мають рецесивну спадковість.

Гени стабільні. Вони передаються без змін від батьків до дітей протягом тисяч поколінь. Проте це не абсолютна стабільність. При Мутації висхідний ген стає мутантним і програмує розвиток зміненої ознаки. Мутантний ген так само стабільний: виникнувши один раз, передається без змін наступним поколінням.

Залежно від того, на якому етапі є патологічна спадкова інформація, медична генетика ділить хвороби на:

1. Хромосомні — обумовлені порушеннями кількості і структури хромосом.

Вони поділяються на Аномалії аутосом (хвороба Дауна, синдром Едвардса, Патау) і аномалії статевих хромосом (Синдром Шерешевського-Тернера, Клайнфельтера).

2. Генні хвороби — обумовлені порушенням в структурі генів.

Розрізняють моногенні (монофакторіальні) хвороби, при яких дефект пов’язаний з мутацією в одинокому локусі хромосоми (гені), та полігенні (багатофакторіальні) хвороби, обумовлені сукупною дією мутацій в декількох локусах хромосом. До генних захворювань відносяться хвороби обміну речовин:

— порушення амінокислотного обміну (фенілкетонурія);

— порушення вуглеводного обміну (алактазія, галактоземія);

— Порушення ліпідного обміну (ліпідози);

— порушення обміну мукополісахаридів (Мукополісахаридози).

Спадкова патологія проявляється в різному віці. Багато захворювань і пороків виникають ембріонально і можуть призводити до викиднів. Інші хвороби з’являються після народження, частіше в дитинстві, проте можуть бути і в дорослих. Так, сімейна атаксія Фрідрейха вперше проявляється в 6-12 років, а мозочкова атаксія вперше виявляється у молодих людей 20-30 років. Подагра з’являється в старшому і навіть похилому віці.

Загальна семіотика спадкової патології дозволяє запідозрити та діагностувати більшість спадкових захворювань. Це по-перше, генетичний Анамнез (наявність спадкових захворювань в сім’ї, смерті немовлят, самовільні викидні, тривале безпліддя та ін.). Крім того, наявність стигм дизембріогенезу (чим більше стигм, тим вірогідність спадкового захворювання вища), низька маса при народженні, висока захворюваність і смертність, розумова відсталість, дефекти зору і слуху, аномалії опорно-рухового апарату, аномалії внутрішніх органів.

Необхідно розрізняти поняття вродженої і спадкової патології. До вроджених відносяться не тільки СПАДКОВІ ХВОРОБИ, але і інші хвороби і аномалії, що виникли внутрішньоутробно.

До вроджених вад відносяться вади черепа, обличчя (вовча паща, заяча губа), скелета кінцівок (полідактилія, Синдактилія), ряд вад серця і внутрішніх органів. Причиною цих аномалій може бути і патологічний мутагенний фактор, і тоді їх спадкування простежується при вивченні родоводу.

Однак нерідко подібні вади викликаються шкідливими факторами зовнішнього середовища, що діють на плід в критичні періоди формування органів у плода. Зокрема такими факторами можуть бути Гіпоксія плода, внутрішньоутробні інфекції, гострі авітамінози, вплив хімічних речовин і фізичних факторів під час вагітності і навіть застосування вагітною деяких медикаментів. Такі копії спадкових вад і хвороб називають фенокопіями Вони не успадковуються, проте можуть зустрічатись в декількох членів родини, якщо шкідливі фактори діяли і продовжують діяти після народження хворої дитини.

Генетичні захворювання успадковуються за законами Менделя. Існує 3 основні типи успадкування, хоча є значна варіабельність їх проявів.

Слід зазначити, що у людини лише деякі ознаки повністю домінантні. Розподіл ознак на домінантні і рецесивні у людини, як і у тварин, умовний. Домінантним чи рецесивним є не ген, а ознака, яку враховують. Генетик враховує домінантність чи рецесивність дії гена в конкретних умовах, а не постійну властивість.

Деякі домінантні гени характеризуються помірними чи легкими проявами в гетерозиготному стані і летальним ефектом в гомозиготному.

Аутосомно-домінантний тип успадкування. Фенотипічно при цьому типі спадкуванні патологічний стан виявляється у гетерозигот. Патологічна ознака зустрічається в кожному поколінні родоводу і проявляється у гетерозигот. Якщо сибсів в одному поколінні багато, то співвідношення хворих і здорових сибсів приблизно 1:1 (рис. 1).

Рис 1. Схема передачі патологічної ознаки (А) при домінантному типі успадкування.

Повна пенетрантність патологічних проявів спостерігається далеко не завжди. Найчастіше вона нижче 100 %. В тому чи іншому поколінні можуть зустрічатись індивіди без виражених ознак хвороби, проте будучи гетерозиготами, про що свідчить прояв хвороби у їх дітей. Наприклад, пенетрантність при домінантно спадковій моногенній ретинобластомі дітей складає близько 90 %.

Для домінантних захворювань характерна різна вираженість клінічних ознак хвороби не тільки в різних сім’ях, але і в межах однієї сім’ї. Наприклад, при множинному нейрофіброматозі у одних членів сім’ї нейрофіброми розповсюджені генералізовано, у інших лише деякі шкірні ураження.

Клінічні ознаки деяких домінантних захворювань можуть проявитись в різні вікові періоди навіть в межах однієї сім’ї. Традиційним прикладом є хорея Гентінгтона, при якій зафіксовані випадки перших проявів хвороби з 11 до 75 років з найбільшим числом проявів у віці 41-45 років.

Аутосомно-рецесивний тип спадкування. Фенотипічно при цьому типі передачі гетерозиготи не відрізняються від здорових, оскільки клінічно ознак хвороби немає. Для прояву ознаки необхідно, щоб патологічний ген був в гомозиготному стані. Гомозиготи утворюються в декількох типах шлюбів.

Шлюби, де обидва батьки гетерозиготи зустрічаються найчастіше. Згідно з Менделем можливе потомство у співвідношенні 1:2:1, тобто 1 дитина буде хворою, 2 дитини гетерозиготами і 1 дитина не буде мати патологічного гена. Ризик народження хворої дитини складає 25 %.

Шлюби, коли обидва батьки гомозиготи зустрічаються рідко. Теоретично все потомство повинно бути хворим. Проте описані випадки, наприклад альбіносів, коли у батьків всі діти були здоровими. Такі випадки свідчать про те, що батьки несуть мутації в різних ділянках гена. Такі випадки слід кваліфікувати як подвійні гетерозиготи, хоча мутації і відносяться до 1 гена. Це один з проявів генетичної гетерогенності хвороби.

Шлюби гетерозигот з гомозиготами на практиці можливі переважно як родинні шлюби. Менделевський розподіл хворих і здорових буде як 1:1, тобто половина потомства буде хворою, а друга половина здоровою. Ознака проявиться в другому поколінні подібно до домінантного типу успадкування. Такий тип передачі називають псевдодомінантним

При аутосомно-рецесивному типі успадковуються: альбінізм, амавротична ідіотія, серпоподібно-клітинна анемія, мікроцитарна анемія, гіпофосфатемія, хвороба Гіршпрунга, вроджена глаукома, муковісцидоз, більшість спадкових захворювань обміну речовин (рис. 2).

Спадковість, зчеплена зі статтю, обумовлена локалізацією патологічних генів в статевих Х-хромосомах.

При домінантному типі даного успадкування жінка передає мутантний ген як дочкам, так і синам, а чоловік передає його лише дочкам, бо його сини отримують від нього Y хромосому. Цей тип успадкування характерний для вітамін-Д-резистентного рахіту. Рецесивний ген, зчеплений з Х-хромосомою, в жіночому фенотипі проявиться лише в гомозиготному стані, і завжди проявляється у чоловіків. Гетерозиготні жінки фенотипічно здорові, але є носіями мутантного гена і можуть передавати хворобу своїм синам. За таким типом успадковуються міопатія Дюшена і гемофілія. Зчеплене з Y-хромосомою успадкування характеризується тим, що ген, локалізований в Y-хромосомі, передається тільки синам (рис. 3, 4).

Рис 2 Схема передачі патологічної ознаки (А) при рецесивному типі успадкування.

Рис 3. Схема передачі патологічної ознаки (а) при домінантному типі успадкування, зчепленому з Х-хромосомою.

Рис 4. Схема передачі патологічної ознаки (а) при рецесивному типі успадкування, зчепленому з Х-хромосомою.