Основи медичної генетики - Бужієвська T.I. 2001

Спадкові хвороби
Аномалії та дефекти розвитку

Значні генетичні дефекти геномної природи надзвичайно сильно порушують процес ембріонального розвитку і найчастіше виявляються летальними. Збільшення кількості хромосом, кратне гаплоїдному набору (різні види поліплоїдії), знаходять здебільшого в матеріалі спонтанних абортів. У науковій літературі описані поодинокі випадки народження мертвих або ранньої постнатальної смерті дітей з триплоїдією, тобто коли кількість хромосом — 69 замість 46. На ранніх стадіях ембріонального розвитку летальні також аномалії кількості окремих хромосом — моносомія та трисомія.

Завершити ембріональний розвиток і народитися живими (у разі геномного рівня ушкодження) можуть діти зі зміненою кількістю статевих хромосом — синдром Шерешевського —Тернера (45, ХО); полісемія X (47,XXX; 48ДХХХ і подібні), Синдром Клайнфельтера (47, XXY; 48, XXYY; 48, XXXY тощо), трисомний варіант хвороби Дауна (47, XX (XY) + 21).

Синдром Шерешевського—Тернера і хвороба Дауна проявляються вже у ранньому дитинстві характерним набором численних вад розвитку. Синдром Клайнфельтера найчастіше діагностують у пубертатний період, а полісемію X виявляють здебільшого випадково, і на фенотипі жінок вона позначається далеко не завжди. Зміну кількості хромосом довго вважали новим процесом — наслідком випадкового порушення мейозу в одного з батьків. Такі випадки використовували для моніторингу за темпом мутаційного процесу. Проте є дані, що підтверджують успадкованість факторів, котрі зумовлюють нерозходження хромосом у мейозі. Можлива роль транспозонів (у тому числі інтегрованих у генотип клітин людини вірусних ДНК) як таких, що спричинюють негомологічну кон'югацію, яка призводить до анеуштоїдії (порушення кількості хромосом, некратної гаплоїдному набору) у плода. Серед регулярних трисомій, котрі проявляються від народження, слід зазначити синдром Едвардса (47,XX (XY) +18), Синдром Патау (47,XX (XY)+13), трисомію за хромосомою 8 (47,XX (XY) +8).

До хромосомних хвороб, зумовлених порушенням структури хромосом, належать численні Природжені вади розвитку, оскільки ця патологія також пов'язана з великими дефектами генетичного апарату, його перебудовами. Перевести деякі вади до цієї групи хвороб з групи синдромів із нез'ясованою етіологією дало змогу вдосконалити Методи цитогенетичного обстеження. На цей час описані синдроми цілковитої трисомії за групами G, Е, Д, часткової трисомії та часткової моносомії за всіма хромосомами людини. Для них характерні аномалії розвитку черепа, кінцівок, дефекти розвитку очей, вух, твердого і м'якого піднебень, часто — заяча губа, відставання в розумовому й фізичному розвитку, недоношеність і гіпотрофія при народженні. Поєднання названих аномалій характерні для різних синдромів. Зазначена патологія, що наявна в дитини від перших хвилин життя, а за допомогою пренатальної діагностики реєструється навіть у плода, є показанням до цитогенетичного обстеження. Серед хромосомних аберацій найвідоміші такі: синдром крику кицьки (46, 5р-) та синдром Вольфа—Хіршхорна (46, 4р-). Синдроми котяче око (46, +22q або 47,+ der 22) та Прадера—Віллі (46, 15q-) також, за останніми даними, є хромосомною патологією, в етіології якої має значення Геномний імпринтинг (розділ «Хвороби геномного імпритингу»).

Патологія розвитку дитини може мати моно- та полігенну природу. Множинні вади розвитку, успадковувані за АД-типом, наводимо нижче.

Ахондроплазія — карликовість (у зв'язку з укороченням кінцівок) з великим черепом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, укорочення та потовщення трубчастих кісток.

Синдром Трічера—Коллінза—Франческетті (мандибулофаціальний дизостоз) характеризується антимонголоїдним розрізом очей, колобомою, гіпоплазією верхньої та нижньої щелеп, частковою відсутністю вій на нижній повіці, диспластичними вухами, іноді відсутністю зовнішніх слухових ходів, глухотою, щілиною верхнього піднебіння. Тип успадкування — аутосомно-домінантний з варіювальною експресивністю.

Синдром Фрімана—Шелдона (обличчя людини, яка свистить) також у більшості випадків успадковується за аутосомно-домінантним типом і відзначається блефарофімозом, косоокістю, довгим фільтром (збільшенням відстані між носом і верхньою губою), маленьким ротом з підібраними губами, камптодактилією, клишоногістю.

За аутосомно-домінантним типом успадковується і синдром Крузона, що проявляється гіпертелоризмом, екзофтальмом, розхідною косоокістю, формою носа «дзьоб папуги», короткою верхньою губою, гіпоплазією верхньої щелепи й прогнатизмом нижньої. Іноді відзначається Синдактилія, катаракта, застійний сосок зорового нерва, атрофія зорових нервів. Гострота зору звичайно знижується в перші роки життя, потім стабілізується. Нерідко трапляються щілина піднебіння, вади серця.

Синдром Рубінштейна—Тейбі (синдром широких перших пальців) проявляється симптомокомплексом: затримка росту, розумова відсталість, розширені кінцеві фаланги перших пальців рук та ступнів, черепно-лицьові дизморфії, гримаса, що нагадує усмішку, крипторхізм, вади розвитку мозку та внутрішніх органів.

Можливим є різний тип успадкування як АР, так і АД з неповною пенетрантністю і експресивністю (рис. 8, 10).

Синдром Опітца (типи І та II) характеризується гіпертелоризмом, щілинами обличчя, вадами розвитку вух, серця; у чоловіків — гіпоспадією, крипторхізмом, паховими грижами.

Синдром Поланда — однобічний дефект великого грудного м'яза з відсутністю соска і дефектами ребер на тому самому боці, а також синдактилія.

Полікістоз нирок (дорослий тип) частіше проявляється після 30 років. Відзначаються біль у животі, двобічне збільшення нирок, протеїнурія, Гематурія. У 50 — 60% хворих спостерігаються артеріальна Гіпертензія, прогресуюча ниркова недостатність. Інколи це захворювання виявляють у дітей віком до 10 років.

Class="center">

Рис. 10. Синдром Рубінштейна — Тейбі (пробанд 0.2 у родоводі, що на рис. 8). Дівчинка К., 12 років:

а — антимонголоїдний розріз очей, гіпоплазія крил носа, загнутий донизу кінчик носа, гримаса, що нагадує посмішку; б — широкі кінцеві фаланги пальців рук; в — широкі кінцеві фаланги першого пальця ніг

Синдром Ван дер Вуда окреслений такими ознаками, як щілина Губи або піднебіння, ямки на слизовій оболонці нижньої губи.

Синдром Аарськога в осіб чоловічої статі проявляється коротким тулубом, круглим обличчям, гіпертелоризмом, брахідактилією, шалеподібною калиткою. Вторинні статеві ознаки розвиваються нормально. У жінок відзначаються стерті риси захворювання, у зв'язку з чим нині припускають ХД-тип успадкування цієї патології (жінки-гетерозиготи).

ХД-тип успадкування характерний для синдрому Айкарді, якому властиві одностороння мікроцефалія, асиметричне обличчя, низько розташовані вуха, судоми, специфічна хоріоретинопатія. Шляхом патоморфологічного дослідження виявляють агенезію мозолястого тіла.

Серед синдромів чисельних вад розвитку, успадковуваних, за припущенням, аутосомно-рецесивно, необхідно згадати такі.

Синдром Боуена — характеризується черепно-лицьовими й скелетними аномаліями, вродженою глаукомою, вадами серця, відсутністю утворення жиру, агенезією мозолястого тіла, смертю в ранньому віці.

Синдром Сміта—Лемлі—Опітца проявляється гіпотрофією при народженні, мікроцефалією, птозом, епікантом, косоокістю, вивернутими назовні ніздрями, мікрогнатієго, синдактилією, полідактилією, вадами серця, аномаліями нирок і легенів, пілоростенозом, розумовою відсталістю. Нині причиною цього синдрому вважається мутація в одному з генів, порушення функції якого пов'язане з обміном холестеролу (метаболічна хвороба).

Синдром Гольденгара, якому властива окуло-аурикуло-вертебральна Дисплазія, що проявляється від моменту народження однобічною гіпоплазією обличчя, ліподермоїдами очей, колобомою верхніх повік, аномаліями вушних раковин і хребта.

Синдром Жена характеризується асфіксичною дистрофією грудної клітки, зміненою кількістю ребер, відставанням у рості, укороченням кінцівок, нирковою недостатністю, природженою вадою серця.

Мозково-очне-лицево-скелетний синдром проявляється різкою пренатальною гіпоплазією, мікроцефалією, мікрофтальмією, кіфосколіозом, флексорними контрактурами суглобів.

ХР-тип успадкування властивий стенозу сільвієвого водопроводу, що супроводжується гідроцефалією та відповідними клінічними симптомами. До синдромів множинних вад розвитку такого типу зарахований і синдром Ленца, що проявляється мікрофтальмією, аномалією пальців, мікроцефалією, деформацією вушних раковин. Успадкування синдрому — Х-зчеплене рецесивне; гетерозиготні жінки мають мінімальні ознаки патології у вигляді вузького обличчя, дефектів зубів і рудиментарної полісиндактилії.

Спорадичні випадки множинних вад розвитку належать до патології, пов'язаної з новими мутаціями, оскільки їх успадкування простежити не вдається у зв'язку із значною летальністю. До таких вроджених вад зараховують комплекси амніотичних деформацій (Адам-комплекс, або вроджені ампутації), асоціацію вад VATER: V (vertebrae) — дефекти хребта, A (anal atresia) — неперфорований анус, ТЕ (tracheoesophageal) — трахеостравоходові фістули, R (radial and renal) — дисплазії променевої кістки й вади нирок. Спорадично трапляється також синдром Корнелії де Ланге (мікроцефалія, гіпертрихоз, довгі загнуті вії, брови, що зрослися, довгий фільтр, вивернуті назовні ніздрі, відставання в розумовому і фізичному розвитку, вади внутрішніх органів). У деяких випадках при цьому синдромі описана структурна перебудова Хромосоми 3. Можливо, синдром Корнелії де Ланге теж буде включений у групу хромосомних аномалій.

Як спорадичні явища спостерігаються деякі АД-синдроми (нові Мутації), наприклад, ахондроплазія (80% — поодинокі випадки у родині). Ймовірно, що цей відсоток зменшиться, якщо в кожному випадку буде визначатися біологічний батько хворої дитини.

Полігенне мультифакторне успадкування описане для синдрому Поланда (разом з АД-успадкуванням у деяких родинах); при аненцефалії, що супроводжується гіпоплазією наднирникових залоз і нейрогіпофіза; при атрезії піхви у жінок з нормальним каріотипом (46,ХХ).

Множинні природжені вади розвитку слід відрізняти від аномаладів — комплексів вад, котрі виникають у зв'язку із вторинним проявом головного ураження — первинного дефекту певної Тканини або органу, що у процесі ембріонального розвитку спричинює формування решти вад.

У міжнародній програмі моніторингу за вродженими вадами розвитку в теперішній час відсутній показник множинних вад розвитку, бо сучасні, методи дослідження дають можливість ставити діагноз певного синдрому з визначенням хромосомного чи генного дефектів та типу успадкування у кожному розглянутому випадку.

Спадкові вади розвитку мутаційної природи необхідно розрізняти з наслідками тератогенезу, подовженими модифікаціями, що не успадковуються і не передаються наступним поколінням.

Природжені вади розвитку окремих органів і систем належать до складу синдромів або успадковуються самостійно за одним із зазначених типів: АД, ХД, АР, ХР і полігенно. Причиною генетично зумовлених численних природжених вад розвитку і природжених вад окремих органів і систем вважається система Homeobox генів, що їх мутації ведуть до певного порушення ембріогенезу. У наш час ця система всебічно вивчається з метою розробки ефективних методів діагностики даної патології.

Лікування аномалій та дефектів розвитку — хірургічне. Воно дуже ефективне. Деякі дефекти (наприклад, діафрагмальна грижа) можна усунути ще в пренатальний період. Частота виявлення і реєстрації вад розвитку значною мірою залежить від кваліфікації медичних працівників, використовуваних форм статистичного обліку і звітності. Саме повнота реєстрації природжених вад розвитку, а не генетичні ефекти забруднення навколишнього середовища, пояснює різницю їх частоти в різних країнах. Так, частота такої патології на 1000 новонароджених становить: в Угорщині близько 60, у США — 90, а в Україні, за нашими даними, цей показник впродовж 20 років був наближений до 50 із незначними коливаннями по роках.