Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Провідна семіотика захворювань нирок
Ренальна артеріальна гіпертензія

При встановленні генезу АГ слід пам’ятати, що ні її вираження, ні стійкість, ні наявність гіпертонічних кризів, ні вік пацієнта не дають абсолютних підстав для міркування про її етіологію, і вирішальне значення відіграє лише раціональний підбір необхідних діагностичних методик для кожного конкретного пацієнта та правильна інтерпретація їх результатів.

Непересічне значення у вивченні РАГ належить H. Goldblatt et al. (1934), які створили експериментальну модель цього стану і довели важливу роль РААС у його патогенезі. У подальшому Е.М. Тареев (1936, 1948) визначив значення високого ОЦК у генезі гіпертензивного синдрому при гострому ГН, а A.C. Guyton et al. (1972) довели, що універсальним механізмом розвитку АГ будь-якого походження, у тому числі ренального, є ретенція натрію.

В останні десятиріччя помітне зростання РАГ. Вона входить у групу вторинних (симптоматичних) АГ, серед яких складає близько 70 %, причому всередині групи РАГ на частку хронічного ПН припадає 40,5 % (А.В. Гордеев и соавт., 1990). В Україні на вторинну АГ хворіють понад 300000 осіб (О.П. Свіщенко, 1997).

Із метою повнішого розуміння особливостей розвитку РАГ коротко охарактеризуємо рівні та механізми регуляції рівня АТ взагалі.

Стабільність рівня АТ, адекватність його реагування на внутрішні і зовнішні фактори вимагає чіткої взаємодії нервових, гуморальних і місцевих (тканинних) механізмів, кінцевою метою яких є забезпечення адекватного кровопостачання кожного органа, залежно від його потреб. За умови спокою цього досягають функціонуванням переважно локальних механізмів. При навантаженні ефективна координація і оптимальний розподіл кровобігу неможливі без участі центральної нервової системи та системної гуморальної регуляції.

Система регуляції рівня AT є багатоконтурною і працює за механізмом прямого і зворотного зв’язків. Провідна роль у цьому процесі належить об’єму та осмотичному тискові позаклітинної рідини, концентрації в ній електролітів. Посилаючись переважно на праці В.З. Нетяженка та співавт. (1997), подамо фізіологічні основи регуляції рівня AT.

Нейрогенний контур регуляції рівня AT представлений у вигляді трьох ланок: аферентної, центральної, еферентної.

Найважливішим аферентним сигналом є інформація з власних рефлексогенних зон серцево-судинної системи. Такими є рецептори дуги аорти, синокаротидних зон, правої половини серця і судин малого кола кровобігу. Всі вони реагують на деформацію судинної стінки або відділів серця. Інформація зі синокаротидних зон передається в центр мієліновими (переважна участь у регуляції швидких змін AT) та безмієліновими (вони низькочутливі і реагують на середній AT за тривалий проміжок часу) волокнами.

Пресорні і депресорні структури подовгастого мозку та гіпоталамуса, кора головного мозку входять до складу центральної системи регуляції рівня AT. Ця система є надзвичайно складною і функціонує за механізмом зворотного зв’язку.

Усі зони центральної нервової системи, які беруть участь у регуляції рівня AT, пов’язані між собою численними нервовими шляхами. Поряд із моноамінами (норадреналін, адреналін, допамін, серотонін), імідазоліном, гуанетидином, роль медіаторів у цих нейронах відіграють різні пептиди - ангіотензин, субстанція Р, вазопресин, опіоїдні пептиди.

Еферентна ланка нейрогенного контуру - вазомоторні симпатичні нейрони, які локалізуються в тораколюмбальному відділі спинного мозку. їхні аксони - це типові холінергічні нерви, які виходять зі спинного мозку в складі передніх корінців і прямують до паравертебральних симпатичних гангліїв. Постгангліонарні нервові волокна, утворюючи численні розгалуження, формують широку мережу нервових закінчень на межі зовнішньої та м’язової оболонок судин.

Передавання імпульсу на периферію здійснюється за допомогою адренергічних медіаторів - адреналіну та норадреналіну. Останні впливають на адренергічні рецептори (поодинокі ліпопротеїнові комплекси), які мають відносну органоспецифічність, поділяючись на дві групи - альфа (1 та 2)- і бета (1 та 2)-рецептори. Aльфа-рецептори зосереджені переважно у судинах шкіри, кишечника, бета-рецептори - у судинах жирової Тканини, легень, серця, юкстагломерулярному апараті. Обидва типи рецепторів знайдено у судинах скелетних м’язів. Загалом стимуляція альфа-1-рецепторів призводить до скорочення гладеньких м’язів судинної стінки і звуження судин, бета-2-рецепторів - до розслаблення цих м’язів і розширення судин; активація бета-1-рецепторів, які знаходяться в міокарді, зумовлює позитивний хроно- та інотропний ефекти. Однак реальні взаємовідносини між вказаними субпопуляціями рецепторів є ще більш складними. Виявилося, що вони розташовані як на нервових закінченнях (пресинаптичні адренорецептори), так і безпосередньо на мембранах гладеньком’язових клітин (постсинаптичні адренорецептори). Збудження пресинаптичних альфа-2-рецепторів активує механізми зворотного зв’язку, що гальмує вивільнення норадреналіну, а зв’язок норадреналіну з постсинаптичними альфа-1-рецепторами підтримує відповідний судинний тонус.

Пресорна гуморальна система представлена симпато-адреналовою, РААС, системою ендотеліну, тромбоксаном А₂, ПГF2a, нейропептидом Y, інгібіторами передсердного гормону; депресорна - калікреїн-кініновою системою, ПГІ₂, ПГF₂, передсердним гормоном, системою медуліпіну, адреномедуліном, оксидом азоту, інсуліном, гістаміном, ацетилхоліном, аденозином.

Коротко охарактеризуємо найважливіші системи для розуміння сучасних підходів до Лікування РАГ.

Роль симпато-адреналової системи у процесі регуляції АТ добре відома і коментаря не потребує.

Основні компоненти РАСС - Ферменти (ренін, пептидази, кініназа-ІІ, хімаза, тонін, катепсин G, тканинний плазміногеновий активатор, хімостатинчутливий активатор) і гормони - ангіотензин-І (АТ-І) і АТ-ІІ. Класичний шлях утворення АТ-ІІ вивчений досить детально. Ренін - протеїназа, типовий продукт діяльності юкстагломерулярного апарату, особливостями будови якого є масивна адренергічна іннервація і вузька спеціалізація. Його резерв - мезангіоцити і міоцити стінки приносної Артерії клубочка, які за певних умов здатні трансформуватися в типові епітеліоїдні клітини. Судинна частина юкстагломерулярного апарату реагує на зміни АТ у приносній артерії, канальцева - на зміни концентрації натрію і хлору в сечі; його морфологічним антагоністом є інтерстиціальні клітини мозкової речовини нирок, нефроцити збиральних трубочок (секретують ПГ) і дистального відділу нефрона (секретують кініни).

Стимуляторами продукції реніну є ішемія нирок, зміни системного або внутрішньоклубочкового АТ (крововтрата, шок, зменшення ОЦК), зміни натрієвого балансу в сторону гіпонатріємії (наприклад, внаслідок застосування діуретиків), підвищена активність симпато-адреналової системи, зокрема нейроадренергічної системи нирок.

Утворення АТ-ІІ з АТ-І відбувається за участю ангіотензинперетворювальних ферментів (АПФ), чільне місце серед яких належить пептидазам і кініназі-ІІ (О.А. Гомазков, 1997). Переважним місцем синтезу АПФ є Легені (рис. 15).

Крім цього, АТ-ІІ може утворюватися безпосередньо з ангіотензиногену в реакціях каталізу (за допомогою тоніну, катепсину G, тканинного плазміногенного активатора). Під впливом амінопептидази А АТ-ІІ перетворюється в ангіотензин-ІІІ, а останній за участю амінопептидази N - в ангіотензин-ІV. У процесі утворення АТ-ІІ від АТ-І може відщеплюватися ще один пептид - ангіотензин. Усі ці сполуки, крім АТ-ІІ, є відносно малоактивними (В.З. Нетяженко та співавт., 1997), однак зазначимо, що ангіотензин проявляє помірний вазодилатуючий та натрійуретичний ефекти.

Останнім часом відкритий так званий неензимний (альтернативний) шлях утворення АТ-ІІ, тобто без участі АПФ (Д.В. Преображенский и соавт., 1997; J. Robertson et al., 1997). Провідна роль у перетворенні АТ-І в АТ-ІІ неензимним шляхом належить хімазі - хімотрипсиноподібній протеазі (рис. 16), а також ферменту CAGE(chymostatin-sensitive angiotensin II-generating enzyme).

Рис.15. Схема утворення АТ-II: аа - аферентна артеріола; СН - симпатичний нерв; md- macula densa; НА - норадреналін; Д - тиск стінки; Р - радіyс; Т - тонус; ЮГ Клітина - юкстагломерулярна клітина.

Вкажемо, наприклад, що 1 молекула хімази перетворює за 1 с 160 молекул AT-I в АТ-II, інші АПФ - 8,3 молекули. Хімаза розміщується в екстрацелюлярному матриксі міокарда і тісно асоціює з рецепторами до АТ-II у кардіоміоцитах (М.П. Кикнадзе, 1995; H. Urata et al., 1994). Вона знаходиться також у специфічних секреторних везикулах ендотеліальних клітин коронарних судин серця (вміст цих везикул швидше потрапляє в сусідні клітини, ніж у просвіт судин), а також в інших органах і системах, які забезпечують кардіоваскулярий Гомеостаз - адвентиції судин, передсердях і шлуночках, надниркових залозах. Хімазну активність реєструють також у матці, мигдаликах, стравоході, шлунку, кишечнику, шкірі.

Рис.16. Шлях утворення АТ-II за допомогою хімази.

Забігаючи наперед, зазначимо, що неензимний шлях утворення АТ-II не може бути блокований призначенням інгібіторів АПФ.

За допомогою CAGE утворюється близько 70 % АТ-II, який міститься в артеріальній стінці. Разом із тим, ідентифіковано ферменти, які каталізують утворення АТ-II безпосередньо із ангіотензиногену, навіть обминаючи стадію утворення АТ-I.

Новітні дослідження показали також, що гени і месенджери РААС, включаючи її поліпептиди і ензими, знаходяться у головному мозку, провідній системі та автономних нервах серця, репродуктивних органах, лейкоцитах, альвеолярних макрофагах і моноцитах. Це значне відкриття останніх років, оскільки мова йде про наявність, крім системної РААС, і локальних РААС (Е.Г Несукай, 1998; H. Grobecker et al., 1993), про роль локального синтезу АТ-ІІ в забезпеченні адекватного місцевого кровобігу і метаболізму незалежно (точніше, майже незалежно) від рівня системного АТ.

У тканинах АТ-ІІ підвищує судинну концентрацію потенційних вазоконстрикторів, агоністів проліферації і Міграції гладеньком’язових клітин судинної стінки. В ендотеліальних клітинах він стимулює утворення ендотеліального фактора скорочення (ЕФС) - ендотелінів 1,2,3 - потужних пресорних агентів із проліферативними властивостями. Локальна продукція АТ-ІІ визнана також важливим фактором стимуляції різних цитокінів, наприклад, селектину, міграції макрофагів в ендотелій з їх наступним перетворенням у пінисті клітини. Місцево синтезований АТ-ІІ виступає і як каталізатор процесів перекисного окиснення ліпідів, стимулятор посиленого синтезу колагену в судинній стінці і підвищення тромбогенного потенціалу тканин - важливих факторів патогенезу атеросклерозу (C.M. Ferrario et al., 1996).

Клітинний ефект АТ-ІІ - стимуляція генів, які контролюють вагу клітин. Це призводить до розвитку їх гіпертрофії і проліферації, а збільшення внутрішньоклітинного вмісту кальцію має своїм результатом вазоконстрикцію.

Важливою мішенню для АТ-ІІ є нирки. Відомі ниркові ефекти АТ-ІІ включають у себе (Ю.М. Сіренко, 1995; F.N. Hutchison et al., 1992; P. Emsberger et al., 1996):

- вазоконстрикцію ниркових судин, зокрема клубочкової еферентної артерії, що призводить до зменшення кортикального току крові і підвищення ренального судинного опору. Результатом є зменшення ефективного ренального кровобігу при одночасному підвищенні внутрішньоклубочкового тиску, затримка натрію і виникнення ПУ;

- скорочення гломерулярних, мезангіальних клітин зі зменшенням площі поверхні клубочків і внутрішньоклубочкового коефіцієнта проникності (Kf);

- прямий тубулярний ефект - стимуляція Na/H обміну в клітинах проксимального відділу канальців зі збільшенням реабсорбції натрію і секреції Н⁺-іона;

- стимуляцію продукції альдостерону.

Резюмуючи вищевикладене, визначимо основні механізми, за допомогою яких АТ-ІІ регулює системний АТ: периферійна вазоконстрикція, гіперпродукція катехоламінів, норадреналіну, антидіуретичного гормону, хроно- та інотропна дії на міокард, гіпертрофія гладеньком’язових клітин судин і кардіоміоцитів, ниркові ефекти (рис. 17).

Нове розуміння біохімії РААС об рунтувало також роль цієї системи як важливого індикатора і підтримувача есенціальної гіпертензії (L.M. Ruilope et al., 2001). Це теж значний прогрес останніх років, оскільки лікарі перестали боятися ренінової теорії як основи патогенезу гіпертонічної хвороби. Таким чином, принципова різниця між гіпертонічною хворобою та РАГ полягає лише в часі включення РААС у Патогенез АГ - від самого початку при РАГ і дещо пізніше - при гіпертонічній хворобі (J. Robertson et al., 1997).

Рис.П7. Роль АТ-ІІ у патофізіології АГ.

Ефекти АТ-ІІ реалізуються при його дії на специфічні рецептори. Загалом виділяють мембранні рецептори до АТ-ІІ чотирьох типів.

Рецептори першого типу мають два підтипи (1а та 1б). Рецептори першого підтипу домінують у серці, легенях, нирках, артеріях, другого - у надниркових залозах, гіпофізі. Експресія рецепторів другого підтипу стимулюється гіпонатріємією, а експресія обох підтипів рецепторів по-різному регулюється в серці та надниркових залозах. Така відмінність розподілу в тканинах та механізмів експресії обох підтипів рецепторів може мати значення для модуляції тканинних ефектів АТ-ІІ, однак індивідуальні особливості їх функціонування фармакологічно визначити важко (M.I. Oliverio et al., 1997).

Вищевикладені патофізіологічні ефекти АТ-ІІ реалізуються при його дії тільки на мембранні рецептори першого типу, що є приводом для їх інгібіції з лікувальною метою (K.E. Bernstein et al., 1993; PB.M.W.M. Timmermans et al., 1993; VJ. Dzay et al., 1994; J.Y. Bauer et al., 1995). Не заглиблюючись у деталі функціонування інших видів рецепторів до АТ-ІІ, відзначимо протилежні ефекти - антипроліферація, зменшення ваги клітин, вазодилатація - при зв’язуванні АТ-ІІ з рецепторами другого типу. З фізіологічної точки зору рецептори другого типу діють як противага рецепторам першого типу («інь-янь»-ефект), виконуючи відповідну контррегуляторну роль.

Накопичені дані дозволяють висловити гіпотезу щодо фізіологічної кардіопротекторної функції рецепторів до АТ-ІІ другого типу. Стрижнева роль у цій функції належить опосередкованій через ці рецептори кініннезалежній стимуляції процесу синтезу оксиду азоту і, можливо, ейкозаноїдів. Висловлюється припущення, що рецептори цього типу регулюють також і процеси апоптозу - програмованої на рівні клітинного геному загибелі кардіоміоцитів при критичній гіпертрофії міокарда (P. Janiak et al., 1992; P.W. Anderson et al., 1993; H. Gavras, 1994; K. Lindpainter, 1994).

Функцію рецепторів третього та четвертого типів вивчають далі. Вважають, що активація рецепторів третього типу супроводжується переважно гіперпродук- цією альдостерону, четвертого типу - вазодилатацією. В останні роки з’явилися дані, що рецептори четвертого типу можуть бути відповідальними також і за процеси клітинної пам’яті.

Калікреїн-кінінова система. Кініни (брадикінін, калідин) мають вазодилататорний, діуретичний та натрійуретичний ефекти. Це так звані тканинні гормони, дія яких проявляється переважно в місці синтезу, тобто у всіх органах і тканинах, однак здебільшого в нирках.

Усі кініни утворюються з попередника - кініногену, місце синтезу якого в нирках остаточно не з’ясовано. Можливо, він синтезується епітеліальними клітинами дистальних відділів канальців, хоча імовірним є і його надходження в нирки зі судинного русла. Синтез основного ферменту - калікреїну відбувається в епітеліальній частині нефрона.

У нирках утворюються й інші компоненти цієї системи, зокрема брадикінін. Усі вони відносяться до сполук із коротким (близько 30 с) періодом напівжиття і руйнуються кініназами. Одним із видів таких кініназ і є АПФ. Перетворення неактивної форми калікреїногену в активну - брадикінін відбувається під впливом фактора Хагемана, а останній активується при дії чинників, які порушують цілісність клітинних мембран (травми, токсини, опромінення, алергічні реакції, продукти процесу ліпопероксидації, середньомолекулярні пептиди).

Фізіологічна роль брадикініну зводиться до змін тонусу і проникності судинної стінки. Тканинний брадикінін відіграє важливу роль у виникненні запалення, причому це, найімовірніше, механізми саногенезу, а не патогенезу. Один із таких механізмів - вплив на гемодинаміку: даний чинник здатний розширювати вінцеві судини серця і периферійні судини, покращуючи, таким чином, кровопостачання кардіоміоцитів і зменшуючи судинний опір. Брадикінін стимулює процеси синтезу ПГЕ₂, ПГІ₂, вивільнення з ендотеліоцитів ендотеліальних факторів розслаблення (ЕФР, оксид азоту) та гіперполяризації (ЕФГ), блокує процеси агрегації тромбоцитів, зменшує їхній (і тканинний) тромбогенний потенціал, сповільнює процеси гіпертрофії кардіоміоцитів. І тільки неадекватна активація цієї системи, наприклад, при кардіогенному шоці, може призвести до колапсу і розвитку фатальної гіпотензії.

Простагландини. Подібно до кінінів, ПГ синтезуються у всіх органах. Циркулюючі в крові ПГ ефективно впливають на системну гемодинаміку, місцеві - на регіонарну. Ці субстанції утворюються з арахідонової кислоти інтерстиціальною тканиною нирок (за винятком ПГІ₂ - простацикліну, який утворюється в ендотелії ниркових артеріол).

Основними стимуляторами їх синтезу є кініни, АТ-ІІ, катехоламіни. Вазодилатуюча дія ПГ поширюється на всі судини мікроциркуляторного русла. Крім цього, ПГЕ₂ безпосередньо гальмує реабсорбцію натрію.

Слід зазначити, що вплив ПГ на гемодинаміку не є однорідним - деякі ПГ, наприклад ПГР_2а, мають вазоконстриктори властивості і навіть підвищують активність симпато-адреналової системи.

У цілому вплив ПГ на рівень AT можна уявити так:

- вазодилатація (ПГІа, ПГЕ₂);

- вазоконстрикція (ПГР2а);

- антагонізм із симпато-адреналовою системою на рівні альфа-адренорецеп- торів судин (ПГІа, ПГЕ₂);

- стимуляція симпато-адреналової системи (ПГР_2а);

- гальмування процесу вивільнення норадреналіну з нервових синапсів (ПГЕ₂);

- збільшення натрійурезу та діурезу.

Про важливу роль ПГ у регуляції рівня системного AT свідчить так званий синдром Барттера - форми патології з автосомно-рецесивним типом успадкування, для якої характерні висока активність PAAC, виражені електролітні зрушення (гіпернатріємія, гіпокаліємія), метаболічний алкалоз.

Провідними клінічними симптомами є адинамія, виражена м’язова слабкість внаслідок гіпокаліємії, головний біль. Спостерігають також полідипсію, поліурію.

Однак, на відміну від синдрому Конна, у пацієнтів із синдромом Барттера не реєструють АГ. Виявилося, що поряд із гіперплазією, гіпертрофією юкстагломерулярного апарату розвивається і гіперплазія інтерстицію медулярного шару нирок, який продукує велику кількість генерованих за допомогою циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) простагландинів (M. Kommhoff, 1997; Y. Guan et al., 1997; F. Nantel et al., 1999). Тому, незважаючи на високу активність реніну та надлишкову продукцію альдостерону, потужний вазодилататорний е фект ПГ перешкоджає розвитку АГ, а лікувальний ефект при синдромі Барттера пов’язують не з резекцією надниркових залоз, а з призначенням інгібіторів синтезу ПГ - нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) - індометацину (В.А. Яковлев и соавт., 1987) і особливо - селективних інгібіторів ЦОГ-2 останнього покоління - целекоксибу, рофекоксибу (M. Kommhoff, 2001).

Натрійуретичний пептид (НУП, аурикулін, передсердний гормон), мозковий натрійуретичний пептид (МНП), натрійуретичний пептид С-типу (СНП) та уродилатин формують групу споріднених за структурою поліпептидів, яких об’єднують натрійуретичний і діуретичний ефекти. 1954 року в міокарді передсердь відкрили так звані strech-рецептори, які активувалися при розтягненні міокардіальних волокон. При цьому визначалося зростання діурезу - так був відкритий передсердний гормон. Донедавна вважали, що передсердний гормон утворюється та накопичується в ендокарді передсердь і вивільняється в плазму при їхньому скороченні, і тільки 1984 року була доведена його наявність і в плазмі крові, гіпоталамусі, нирках, стінці судин, хромафінних клітинах надниркових залоз (R. Lang et al., 1985; M. Sakamoto et al., 1985). В органах-мішенях знайдені специфічні білки-рецептори для передсерд- ного гормону, які розміщуються на плазматичній мембрані клітин аорти, кишечника, надниркових залоз.

Фізіологічні ефекти передсердного гормону зводять до впливу на судинний тонус і гемодинаміку в нирках, що супроводжується підвищенням швидкості КФ, збільшенням діурезу, натрійурезу, пригніченням синтезу альдостерону в надниркових залозах (M. Anand-Srivastava et al., 1998). Точна локалізація рецепторів, які відповідають за реалізацію ефекту натрійуретичного пептиду в нирках, не визначена. Вважають, що ці рецептори розміщені як у клубочкових, так і в канальцевих структурах нирок, зокрема в нефроцитах петлі Генле (R. Keeler, 1995). Стимуляторами для продукції натрійуретичного пептиду переважно є збільшення ОЦК та перерозтягнення правого передсердя, що дає підставу вважати його захисним гормоном від перевантаження судинного русла об’ємом.

МНП був уперше виділений із мозку свині, у зв’язку з чим і отримав свою назву. У людини він локалізується в шлуночках та передсердях, стимулятор його секреції - збільшення об’єму позаклітинної рідини; орган-мішень - нирки.

СНП належить до паракринних гормонів, які беруть участь у регуляції судинного тонусу. Місцем його синтезу та екскреції вважають ендотелій судин.

Уродилатин, який структурно схожий на ПГ, був ідентифікований тільки у сечі.

Система медуліпіиу. Ця субстанція синтезується та секретується мозковою речовиною нирок із наступним перетворенням у печінці на високоактивний гормон медуліпін-ІІ, що знижує загальний та внутрішньонирковий судинний тонус. Це сприяє збільшенню КФ, діурезу та натрійурезу шляхом підвищення ефективного ренального кровобігу (E.E. Muirhead, 1990).

Вазопресин (антидіуретичний гормон, АДГ) - гормон пептидної структури, який продукується в гіпоталамусі і зберігається в нейрогіпофізі. Основними стимулами його надлишкового утворення є підвищення гіперосмолярності плазми крові та зниження ОЦК.

Важлива роль у регуляції рівня системної, а, можливо, у більшій мірі регіонарної гемодинаміки, належить ендотелію судин. Тому досить слушною є фраза J. Vane (1994), що один трильйон клітин ендотелію, площа яких складає 6 (!) тенісних кортів, разом із вазоактивними речовинами ендотеліального походження є «маестро кровобігу».

Судинний ендотелій - місце синтезу як вазоконстрикторів та проагрегантів (АТ-ІІ, ендотеліни 1,2,3, тромбоксан А2, ПГЕ_2а, лейкотрієни С4, D4), так і вазодилататорів та антиагрегантів (брадикінін, оксид азоту, ендотеліальний фактор гіперполяризації, простациклін, ПГЕ₂).

Серед ендотеліальних пресорних факторів важлива роль належить ендотелінам, про що згадувалося вище. їхній пресорний ефект у 10-100 разів перевищує такий АТ-ІІ, серотоніну, норадреналіну. Перебування цих чинників у периферійних венах свідчить про їх паракринне походження.

Провідна роль серед депресорних ендотеліальних факторів належить оксиду азоту. Останні дослідження показали, що оксид азоту, який виділяється в ендотеліальних клітинах коронарних судин серця (G.H. Gibbons, 1997), відіграє провідну роль у механізмі їхньої авторегуляції - коронарний кровобіг до певної міри залишається стабільним, незважаючи на коливання рівня системного АТ (T.P. Smith et al., 1993). Доведена участь оксиду азоту у розвитку робочої гіперемії міокарда, судинного русла скелетних м’язів відповідно до об’єму навантаження.

Зацікавленість оксидом азоту виявляють і нефрологи. Існують дані (А. Джеймс Шейман, 1997) про постійний синтез цього чинника в ендотелії і гладеньком’язових клітинах ниркових судин, мезангіальних і канальцевих епітеліальних клітинах. Завдяки цьому оксид азоту суттєво впливає на регуляцію ниркового кровобігу, екскреторну функцію нирок, тубулогломерулярний баланс, взаємодію з локально продукованим АТ-ІІ й іншими біорегуляторами ниркових функцій. Зміни його біосинтезу, зумовлені ПУ, впливають також на механізми мезангіальної проліферації, лейкоцитарної інфільтрації, виникнення і стабілізацію ВАГ (В.Г. Майданник та співавт., 1999; S. Klahr, 2001).

На сьогоднішній день активно розробляється питання ролі структурних змін ряду органел ендотеліальних клітин, які можуть призводити до порушення утворення оксиду азоту (в умовах гіперхолестеринемії або без неї), як провідного фактора розвитку атеросклерозу й нефроангіосклерозу і порушення системного судинного тонусу (М.М. Ткаченко, 1997).

Таким чином, із наведеного вище стає зрозумілою роль депресорних факторів, які або виробляються нирками, або механізм їх дії реалізується шляхом змін функціонального стану нирок, у підтриманні нормального рівня АТ та в генезі ВАГ Адже зрозуміло, що при захворюваннях нирок їхня депресорна система набагато швидше, ніж при гіпертонічній хворобі, руйнується внаслідок ураження канальців і мезангіальних структур. У цьому полягає друга патофізіологічна відмінність між гіпертонічною хворобою і РАГ.

Активно вивчається і проблема генетичних порушень у виникненні РАГ - роль експресії гену реніну, генетично детермінованих змін рецепції гормонів калікреїн-кінінової системи, активності ферменту NO-синтетази тощо (И.М. Кутырина, 2000).

Загальноприйнятим є поділ РАГ на ренопаренхіматозні (РПГ, набуті або уроджені), реноваскулярні (РВГ) та післятрансплантаційні (M. Stimpel, 1996). Серед РВГ виділяють інтрареноваскулярні та екстрареноваскулярні. Будь-яке захворювання нирок - одно-, двобічне, гостре, хронічне - може супроводжуватися виникненням РАГ.

Із патофізіологічної точки зору серед РАГ виділяють об’ємзалежні та об’ємнезалежні форми. Об’ємзалежні форми РАГ виявляють у 80-90 % пацієнтів, і в їх основі лежить затримка натрію і води, що супроводжується збільшенням серцевого викиду, нагромадженням іонів кальцію у цитозолі. Це створює базу для одночасного підвищення периферійного судинного опору. Ниркову АГ, яка не залежить від об’єму, реєструють у 10-20 % пацієнтів. При цьому серцевий викид не збільшується або збільшується незначно, і АТ підвищується переважно за рахунок змін судинного тонусу.

Найбільш часті причини набутої РПГ - гострий ГН, хронічний ГН, гострий або хронічний ПН, системний червоний вовчак, Амілоїдоз нирок, діабетична нефропатія (ДН), нефрокальциноз, ниркова гіпоплазія, Туберкульоз нирок, Пухлини нирок (ренінпродукуючі, ендотелінпродукуючі, гіпернефроїдний рак, плазмоцитома); уродженої - полікістоз і множинні кісти нирок, гідро- і піонефрози, дистопії нирок, патологічно рухома Нирка.

РВГ виникає при стенозі (уродженому або набутому) ниркових артерій, фіброзно-м’язовій дисплазії, артеріовенозних аневризмах, навколонирковій гематомі, позаниркових пухлинах, зрощеннях, рубцях зі стисненням судин нирок, тромбозі ниркових вен, вузликовому періартеріїті, хворобі Такаясу, синдромі Леріша, розшаровуючій аневризмі аорти, нейрофіброматозі (хворобі Реклінгаузена), нефроптозі.

У дітей найбільш частими причинами РВГ, яка складає 58,5 % від усіх АГ дитячого віку, є неспецифічний аортоартеріїт, фібромускулярна Дисплазія, гіпоплазія ниркової артерії або нирки, мезенхімальна дисплазія з поліорганними проявами (А.В. Покровский и соавт., 1985; А.В. Чупрова и соавт., 1998). Виявлені також клініко-анамнестичні і біохімічні маркери підвищеного рівня АТ у дітей - гіперурикемія, макросоматична конституція, несприятлива спадковість щодо гіпертонічної і сечокам’яної хвороб, подагри, ЦД (Ю.И. Ровда и соавт., 1998).

При ренопареніхматозних захворюваннях нирок, окрім важливої ролі ішемії клубочків із наступною активацією РААС і підвищенням рівня ендотеліну (О.В. Синяченко, 2001), у генезі РАГ важливе значення надають безпосередньому порушенню функції нирок - зниженню величини КФ, ефективного ренального кровобігу, підвищенню реабсорбції натрію і води. В результаті цього розвивається гіперволемія, підвищується кількість натрію в судинній стінці з наступним розвитком її гіперчутливості до пресорних впливів АТ-ІІ, ендотеліну, катехоламінів. Паралельно визначають накопичення кальцію в судинній стінці, що теж призводить до підвищення периферійного судинного опору (Гіпертензія опору).

Основний механізм підвищення АТ при РВГ - стабільна активація РААС внаслідок вираженої ішемії клубочків із досить швидким виснаженням депресорних систем. Тому, якщо ступінь вираження РПГ має певний зв’язок із фазою захворювання нирок (загострення, ремісія), то перебіг РВГ, як правило, характеризується стабільно високими цифрами АТ. Слід вказати, що поряд зі значною стійкістю юкстагломерулярного апарату, який тривалий час зберігає здатність до виділення реніну, не менш важливе значення у стабілізації рівня АТ при РВГ надають його резерву - гіперплазії міоцитів стінки приносної артеріоли та їх метаплазії в епітеліоїдні клітини, гіперплазії мезангіоцитів. У пізні терміни розвитку РВГ одночасно з виснаженням юкстагломеулярного апарату на стороні стенозу виникає активація цього апарату контрлатеральної нирки, що служить важливим механізмом підтримання АГ.

Для однобічної ішемії нирок характерним є так званий гіпертензивно-гіпонатріємічний синдром. Історію цього питання пов’язують з експериментальними роботами (H. Goldblatt et al., 1934), у яких було чітко визначено, що ішемія нирки супроводжується розвитком стійкої АГ.

1952 року Bauer et al. описали випадок злоякісної АГ і гіпонатріємії (вміст натрію в крові становив 116 ммоль/л) у 42-річного чоловіка, в якого посмертно діагностовано виражений атероматоз лівої ниркової артерії. З наступними аналогічними повідомленнями прийшло розуміння того, що у деяких пацієнтів із однобічною ішемією нирки спостерігають синдром, який характеризується АГ з раптовим початком, гіпонатріємією, гіпокаліємією, симптомами спраги, поліурії, полідипсії і втратою ваги. Всі вищевказані симптоми пов’язують із надмірною активацією РААС ішемізованої нирки. Друга (неішемізована) нирка, зустрічаючись із раптовим і значним підвищенням системного AT, індукує натрійурез і діурез, незважаючи на протилежно спрямовані натрійзберігаючі ефекти AT-II і альдостерону. Таким чином, наявність високої і стійкої АГ у поєднанні зі стійкою гіпонатріємією свідчить про однобічну ішемію нирок.

Розпізнавання цього синдрому серед інших РВГ є важливим з декількох позицій:

- гіпотензивні засоби, які не блокують РААС, не дадуть належного клінічного ефекту;

- інгібітори АПФ як метод консервативної терапії у цих ситуаціях слід призначати обережно, щоб не викликати різкого зниження AT і ще значнішої ішемії нирок. Тому у цій ситуації рекомендують поєднане застосування інгібіторів АПФ із внутрішньовенними вливаннями хлористого натрію;

- методом вибору є призначення блокаторів рецепторів до АТ-II першого типу;

- слід мати на увазі й інші Методи лікування такого стану (балонна ангіопластика, протезування судини, нефректомія).

Загалом, Клініка РАГ та її ускладнень не відрізняються від симптоматики гіпертензивних синдромів іншого генезу. При цьому не спостерігають повного паралелізму з характером захворювання нирок та його тривалістю, хоча прогноз РАГ при стійко і значно підвищеному діастолічному АТ гірший, ніж при гіпертонічній хворобі з такими ж цифрами АТ. Власне стійка діастолічна гіпертензія швидко призводить до розвитку гіпертензивного серця з характерними змінами електрокардіографічних, ехокардіографічних параметрів, судин очного дна тощо.