Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Провідна семіотика захворювань нирок
Нефротичний синдром

1968 року за рекомендаціями ВООЗ НС був офіційно визнаний і введений у номенклатуру захворювань. Зазначимо, що старий термін «нефроз» використовують і сьогодні для позначення первинного ідіопатичного НС з мінімальними клубочковими змінами у дітей, а також токсичних і некротичних уражень канальців (наприклад, метгемоглобінурійний нефроз).

НС частіше зустрічається у віці 2-5 та 17-35 років; переважання чоловіків або жінок при цьому зумовлюється характером основного захворювання.

Найбільш частими причинами його розвитку в терапевтичній практиці є ГН і Амілоїдоз нирок (первинний або вторинний). До розвитку НС можуть призводити також інші захворювання або стани організму. Серед них вкажемо на колагенози, системні васкуліти, бактеріальний ендокардит; пухлини різної локалізації, туберкульоз, Сифіліс, паразитарні та вірусні захворювання (малярія, трипаносомоз, гепатит з персистуючою HBs-антигенемією). До інших причин виникнення НС відносять лімфоми, лімфогранулематоз, кріоглобулінемію, мієломну хворобу, тромбози артерій і вен нирок, полінози, алергічні стани, ПЕ, ДН, ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ, гіперкальціємію.

Більшість із захворювань, які зумовлюють розвиток НС, розвиваються на грунті порушень імунної реактивності (імунокомплексний та автоімунний механізми розвитку). Останні проявляються в реакціях органоспецифічної гіперчутливості сповільненого типу на тлі послаблення супресорної функції Т-лімфоцитів (И.Е. Тареева и соавт., 1993, 1998; A. Tejani, 1987). На даний час отримані факти, які свідчать про важливу участь власне Т-лімфоцитів у генезі НС: виділення ними факторів, які спричиняють підвищення проникності стінки капілярів клубочків та капілярів інших судинних регіонів.

Певну роль відводять також функціональній неповноцінності мезангіоцитів, що супроводжується зниженням процесу елімінації депонованих на БМ імунних комплексів.

Проводять також спроби з’ясувати деякі метаболічні (роль гіперліпідемії) та імуногенетичні (роль системи HLA) аспекти патогенезу НС. Так, при НС на грунті геморагічного васкуліту переважає HLA-B35, СЧВ - HLA-B8, хоча чітких кореляцій між клінічними, імунологічними ознаками НС та антигенами системи HLA не виявлено (И.Е. Тареева и соавт., 1993).

На відміну від ГН, при НС у клубочках виражена запальна клітинна реакція відсутня. При цьому спостерігають пошкодження подоцитів із руйнуванням їх відростків, численні субепі- та субендотеліальні депозити (імунні комплекси, фібриноген, глікопротеїди). Найбільш типова ознака НС - зміна структури БМ капілярів клубочків (потовщення, розшарування, розриви), що супроводжується виникненням додаткових пор (M. Levin et al., 1985).

Зміни канальців при НС (набряк клітин, грануляція протоплазми, жирова інфільтрація, вакуолізація) вторинні і зумовлені, найбільш імовірно, перевантаженням канальцевого ендотелію при резорбції великої кількості білка, натрію, води, ліпідів - так званий артроцитоз (Г. Маждраков и соавт., 1980).

Із клінічної точки зору НС - це, насамперед, набряки, які поєднуються з масивною ПУ (понад 50 мг/кг маси тіла/добу). Білок, який виділяється зі сечею, має сироваткове походження (преальбумін, альбумін, кислий альфа-1-глікопротеїн, ліпопротеїни високої густини, сидерофілін, церулоплазмін, гаптоглобін, трансферин, ІМУНОГЛОБУЛІНИ); 2-20 % його кількості складають полімери альбуміну, альфа₂- і гаммаглобуліни. При цьому в сечі знаходять також підвищений вміст різних ферментів - трансамінідази, кислої фосфатази, бета-глюкуронідази.

Однак механізм значної втрати білка при НС не може бути пов’язаний тільки зі збільшенням проникності БМ капілярів клубочків за рахунок зміни розмірів пор. Причиною розвитку ПУ при НС вважають і зумовлене втратою гломерулярних поліаніонів, перш за все гепарансульфатпротеогліканів, генералізоване зменшення величини негативного заряду БМ. Серед можливих причин зниження цього заряду, крім змін структури БМ, називають фіксацію на капілярній стінці особливих катіонних білків, які виділяються при активації нейтрофілів і тромбоцитів (J.I. Meltzer et al., 1998).

Тривала масивна ПУ не може бути компенсована навіть за умови непорушеного білкового синтезу. Як наслідок - рівень білка в крові неухильно знижується і виникає гіпопротеїнемія - друга важлива ознака НС. Вона розвивається насамперед за рахунок гіпоальбумінемії (30 г/л і нижче) з усіма наслідками: зниження онкотичного тиску крові з 28-30 мм рт.ст. до 6-8 мм рт.ст., порушення транспортної та дезінтоксикаційної функцій альбумінів. Певне значення у виникненні гіпоальбумінемії надають також іншим механізмам, зокрема порушенню синтезу альбумінів у печінці, їх Міграції з плазми крові у позасудинний простір, втратою через слизову кишечника.

Постійним супутником гіпопротеїнемії є диспротеїнемія - значне зростання кількості альфа₂- (до 20-70 %) і бета-глобулінів, що пояснюють їх вибірковою затримкою в Кров’яному руслі та зниженим катаболізмом. При цьому констатують зменшення концентрації імуноглобулінів класів A, G та збільшення імуноглобулінів класу М. Певний вклад у гіпо- і диспротеїнемії вносить також гіпоаміноацидемія - зниження сироваткової концентрації ізолейцину, лейцину, тирозину, аспарагінової кислоти. Спроби проаналізувати залежність характеру диспротеїнемії від причини НС непереконливі.

Характерною патогномонічною ознакою НС є також гіперліпідемія (збільшення в крові рівня загальних ліпідів, холестерину, тригліцеридів) та дисліпідемія (збільшення в крові вмісту ліпопротеїнів низької та дуже низької густини і зменшення ліпопротеїнів високої густини). Досить рідко (10-13 %) гіперліпідемія може бути відсутня (наприклад, при люпуснефриті, підгострому злоякісному нефриті). Із гіперліпідемією поєднується ліпідурія, яку діагностують при наявності жирових циліндрів у сечовому осаді або жирових включень в ендотелії канальців. Ступінь вираження гіперліпідемії знаходиться у зворотному зв’язку з гіпоальбумінемією.

У виникненні гіперліпідемії при НС відіграють роль декілька факторів: посилений синтез ліпопротеїнів печінкою, їх затримка в судинному руслі, зміни процесу катаболізму ліпідів внаслідок зниження активності таких сироваткових ферментів, як ліпопротеїдліпаза та холестеринацилтрансфераза. Зазначимо, що механізми гіперліпідемії, які відіграють важливу роль на початку захворювання, можуть втрачати своє значення у розгорнутій фазі процесу. На початкових стадіях спостерігають збільшення синтезу ліпопротеїнів печінкою як наслідок зниження онкотичного тиску і в’язкості крові, а також збільшення концентрації в ній мевалонової кислоти. Не виключено, що подальші дослідження призведуть до відкриття певної специфічної субстанції, яка володіє регуляторними властивостями щодо ліпосинтезу (J. Joven et al., 1995). У міру прогресування хвороби зростає втрата ліпопротеїнів високої густини зі сечею, яка не компенсується їх збільшеним синтезом у печінці. Крім цього, наростають втрати зі сечею природного активатора ліпопротеїдліпази (гепарансульфату). Врешті-решт настає момент, коли активність ліполітичних систем крові знижується, і в сироватці крові починають накопичуватися ліпопротеїни низької та дуже низької густини. Подальшому прогресуванню гіперліпідемії сприяють зміни ліпідної і білкової структур цих низькогустинних ліпопротеїнів, внаслідок чого вони стають менш доступними як для дії ліполітичних ферментів, так і для рецепторного ендоцитозу - патологічне коло замикається (А.В. Смирнов, 1998; G.L. Wawrick et al., 1993).

Клінічна зацікавленість нефротичною гіперліпідемією викликана атерогенним характером виявлених порушень, а також можливою нефротоксичною дією ліпідів (пошкодження ендотеліальніх клітин, утворення ліпопротеїн-депозитів у клубочках, перетворення макрофагів у пінисті клітини в інтерстиції), що є одним із важливих факторів прогресування ниркової патології (Н.И. Неверов и соавт., 1991).

Слід відзначити також порушення при НС метаболізму вітаміну Д₃ і кальціє-фосфорного обміну (гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гіпокальциурія, Остеопороз, Остеомаляція). Метаболіти вітаміну Д₃, кількість яких при НС різко зменшується, визначають резистентність скелета до кальціймобілізувальної дії паратгормону, темп всмоктування кальцію в кишечнику (зниження переважно за рахунок іонізованої форми), а також інтенсивність його виділення зі сечею. Зниження вмісту іонізованого кальцію в крові стимулює активність паращитоподібних залоз із розвитком вторинного гіперпаратиреозу.

Серед інших зрушень при НС вкажемо на гіперкоагуляцію крові та порушення вуглеводного обміну.

Гіперкоагуляція є наслідком зниження сироваткового рівня природних інгібіторів протеїназ (антитромбіну-ІІІ та альфа-І-антитрипсину) з одночасним підвищенням адгезивних і агрегаційних властивостей тромбоцитів. Ці прояви можуть мати різний ступінь вираження - від тільки лабораторних ознак до локальної або дисемінованої внутрішньосудинної гіперкоагуляції. Гіперкоагуляція крові призводить до додаткового порушення мікроциркуляції в клубочках і через трансформацію нерезорбованого фібрину в гіалін - до їх склерозування.

Порушення вуглеводного обміну нагадують картину так званого «уремічного псевдодіабету» - підвищений вміст у крові антагоніста інсуліну - соматотропного гормону, висока базальна та реактивна інсулінемія у відповідь на навантаження глюкозою, інсулінорезистентність.

При НС спостерігають і зміни неспецифічної імунної реактивності (зниження сироваткового вмісту імуноглобулінів класу G, здатності організму до вироблення антитіл, послаблення функції фагоцитозу) - виникнення вторинного імунодефіцитного стану.

Зазначимо також розвиток при НС гіпохромної анемії, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), транзиторні еозинофілії і тромбоцитоз, підвищення активності ліпази, амілази, трипсину, гіпофункцію щитоподібної залози та надниркових залоз.

Існують різні класифікації НС.

С.И. Рябов и соавт. (1987) вказують на існування первинного (ідіопатичного), генетично детермінованого та вторинного НС.

И.Е. Тареева и соавт. (1995), залежно від характеру перебігу, виділяють наступні варіанти НС: а) епізодичний (20 % пацієнтів), на початку захворювання з наступною повною ремісією, або рецидивний, коли рецидиви НС чергуються зі спонтанними або медикаментозними ремісіями; б) персистуючий (50-60 %), коли ознаки НС без значного порушення функції нирок зберігаються тривалий час (роками), незважаючи на активну терапію; в) безперервно-рецидивний (20-30 %) - зі швидким прогресуванням НН.

Найбільш яскравий клінічний симптом НС - набряки. їхнє вираження залежить від тривалості НС, функції нирок, ускладнень, перебігу захворювання, яке його викликало тощо. Набряки можуть розвиватися поступово або досить швидко (протягом 10-12 годин) і досягати ступеня анасарки. Вони пухкі, легко зміщуються при зміні положення тіла, при натискуванні пальцем залишається ямка. Шкіра у таких пацієнтів бліда, суха, лущиться. Поряд зі змінами шкіри розвиваються трофічні ураження нігтів - їхня поверхня стає нерівною, покривається білими смужками. При нагромадженні рідини в порожнинах плеври, перикарда, великих суглобів, черевній порожнині виникає відповідна клінічна симптоматика. При повільному наростанні нефротичні набряки досить стійкі; інколи вони можуть швидко зменшуватися, а потім знову зростати.

Патогенез нефротичних набряків складний. Не викликає сумніву факт, що їх розвиток при НС значною мірою пов’язаний із підвищеною проникністю мембран та наступними порушеннями білкового, електролітного і водного гомеостазу. Допускають, що на ранніх стадіях розвитку НС підвищена проникність судинної стінки зумовлена впливом клітинних (лейкоцитарних) факторів та біологічних амінів (гістамін).

Підвищена проникність мембран, залежно від локалізації, має два прояви: місцевий (нирковий) і системний. У нирках, враховуючи значну загальну площу БМ капілярів клубочків, їхня змінена проникність проявляється найбільш швидко - набряк інтерстицію, підвищення інтерстиціального тиску, порушення ефективного ниркового кровобігу з розвитком ішемії нирок, наступною стимуляцією РААС, гіперпродукцією антидіуретичного гормону. Падіння онкотичного тиску крові внаслідок гіпоальбумінемії активує калікреїн-кінінову систему крові (И.Г. Каюков и соавт., 1990), кінцевий продукт якої - брадикінін - підвищує судинну проникність головним чином на венулярному відрізку судинного русла. Клінічно це проявляється «втечею» рідини у позасудинний простір, переважно у підшкірну жирову клітковину та серозні порожнини. У відповідь на зниження ОЦК (тобто подальше наростання ішемії клубочків) знову ж таки стимулюється РААС з усіма наслідками, важливим серед яких є підвищення синтезу альдостерону.

Клітинні аспекти підвищеної проникності мембран виражаються в гіпергідратації клітин, збагаченні їх натрієм, витісненні з них кальцію та магнію, важких розладах ензимних систем і тканинного Дихання. Своєрідна ендогенна гіперкаліємія теж імперативно підвищує синтез альдостерону.

При цьому відмітимо, що думку про провідну роль підвищеної проникності судин у розвитку гіповолемії та набряків при НС поділяють не всі дослідники, і надзвичайно важливим фактором виникнення ранніх нефротичних набряків вважають також і гіперальдостеронізм (И.Г. Каюков и соавт., 1990).

На пізніх стадіях набряки зумовлюються переважно порушенням білкового складу крові (пізні нефротичні набряки).

Останнім часом окремі положення щодо патогенезу нефротичних набряків переглянуті, зокрема виділені гіпо- і гіперволемічні варіанти НС. Власне з цими варіантами пов’язують різний стан РААС - активацію при гіповолемічному варіанті і відсутність її - при гіперволемічному.

Слід констатувати, що поряд із гіперпродукцією альдостерону, антидіуретичного гормону, зменшенням синтезу передсердного гормону, важливою причиною надмірної затримки натрію при НС є також ниркові фактори - зниження величини його КФ і/або збільшення канальцевої реабсорбції.

Загальноприйнятої точки зору щодо причин порушення канальцевої реабсорбції натрію немає, хоча роль АТ-ІІ у цьому процесі не підлягає сумніву. Новітні дані переконливо свідчать, що слід відмовитися навіть від парадигми «єдина монолітна ниркова РААС» і визнати можливість існування окремих клубочкових і канальцевих РААС (S. Anderson et al., 1996). Клубочкова РААС може підвищувати рівень АТ-ІІ, змінюючи, таким чином, внутрішньоклубочковий тиск і збільшуючи ПУ за рахунок спазму еферентної Артерії клубочка. Канальцева РААС, сприяючи збільшенню реабсорбції натрію, одночасно бере участь у розвитку інтерстиціального фіброзу - важливого фактора прогресування НН.

Слід вказати, що вищезазначені зміни активності клубочкової і канальцевої РАСС, а значить, і рівня локальної продукції АТ-ІІ, не завжди корелюють із рівнем системного АТ-ІІ, який може бути нормальним або навіть зниженим. Доказом цього є доведена в клініці ефективність специфічного блокатора рецепторів першого типу до АТ-ІІ лозартану калію (козаару) при лікуванні серцевої недостатності. Так, у дослідженні ELITE-І було доведено, що ефект цього засобу значною мірою зумовлений власне зменшенням реабсорбції натрію в канальцях (О.И. Жарінов, 1997; B. Pitt et al., 1995).

А.Н. Шишкиным и соавт. (1990, 1999) вказано на певну роль лімфатичних капілярів нирок у патогенезі НС. За їх даними, пошкодження клубочкового фільтра вже на ранніх стадіях розвитку НС супроводжується інтенсифікацією роботи лімфатичної системи нирок як другої ланки реабсорбції білка. Про це свідчать підвищена функціональна активність ендотеліоцитів та постійні процеси внутрішньоклітинної регенерації. Незважаючи на високу пластичність лімфатичних судин, тривала виражена ПУ супроводжується руйнуванням їх стінок, каріопікнозом, коагуляцією цитоплазми. Все це призводить до розвитку мікроциркуляторних порушень, поглиблення капілярно-паренхіматозного блоку, посилення процесів склерозування інтерстицію.

Відносна густина сечі при НС підвищена, реакція сечі здебільшого лужна, часто спостерігають асептичну лейкоцитурію (ЛУ). Функція нирок звичайно не порушена, гіперкреатинінемію спостерігають тільки при поєднанні НС з ЕНН або на фоні хронічного ЕН. АЕ для «чистого» НС не дуже характерна, при поєднанні НС з АЕ визначають змішану форму НС, із гематурією (ЕУ) - нефротично-гематуричну форму.

Серед ускладнень НС вкажемо на приєднання інфекції різноманітної локалізації (пневмонії, плеврити, пневмококовий Перитоніт), розвиток нефротичної кардіопатії з порушенням скоротливої функції міокарда, гастропатії з переважним ураженням антрального відділу шлунка і трансформацією в тотальний атрофічний гастрит (Е.С. Рысс и соавт., 1989). Серйозними ускладненнями НС є також нефротичний криз, судинні ексцеси, набряк мозку, сітківки.

Для нефротичного кризу характерні різко виражена гіпоальбумінемія (20 г/л і менше), анорексія, блювання, біль за типом «гострого живота», бешихоподібні висипання, частіше в ділянці живота, ніг. Його розвиток інколи провокується інтеркурентною інфекцією, перевтомою, травмою, тромботичними ускладненнями.

Клінічна картина абдомінального больового кризу створює значні діагностичні труднощі, оскільки біль у животі не має певної локалізації, а Пальпація внутрішніх органів утруднена у зв’язку з асцитом. При цьому спостерігають незначно виражені симптоми подразнення очеревини, лейкоцитоз, лихоманку. Ці ознаки вимагають проведення диференційного діагнозу з деякими ургентними станами, розвиток яких можливий у пацієнтів такого профілю (бактеріальним перитонітом, проривною виразкою шлунка, гострим апендицитом, розривом кісти яєчника, тромбозом брижових судин, ниркових вен).

У випадках розвитку гіповолемічного шоку необхідно проводити диференційний діагноз з геморагічним шоком (гостра кровотеча у черевну порожнину, шлунково-кишковий тракт), кардіогенним шоком (гострий інфаркт міокарда на тлі НС), септичним шоком на тлі інфекції.

Бешихоподібні еритематозні висипання виникають раптово, їх виникнення супроводжується лихоманкою. Шкіра в ділянці еритеми блідорожевого кольору, без різкого переходу в здорову, гаряча на Дотик, із явищами гіперестезії. Еритематозні плями можуть через декілька годин зникнути і виникнути в іншому місці.

Диференційний діагноз проводять із бешихою, гострим флебітом поверхневих вен, флеботромбозом глибоких вен ніг.

Патогенез нефротичного кризу до кінця не з’ясований. У його виникненні беруть участь (И.М. Балкаров и соавт., 1990) біологічно активні аміни (гістамін, серотонін, брадикінін, ПГЕ₂), які відіграють важливу роль у підвищенні локальної судинної проникності, порушеннях мікроциркуляції і транскапілярного обміну з погіршенням кисневого забезпечення тканин, вивільненням клітинних лізосомальних гідролаз, розвитком ацидозу, активацією згортальної системі крові, утворенням мікротромбів.

Певні особливості клініки НС, зокрема ураження шкіри, зумовлені індивідуальним рисунком артеріо-капілярно-венозної судинної сітки. Вищенаведені автори довели також важливу роль калікреїн-кінінової системи в патогенезі гіповолемічного шоку - пряма залежність рівня AT та ступеня вираження больового абдомінального синдрому від концентрації вільних кінінів у нефротичному транссудаті.

До судинних ускладнень НС належать інсульти, інфаркти, тромбози артерій і вен нирок, периферійних судин, Тромбоемболія легеневої артерії; ятрогенних - побічні прояви, характерні для глюкокортикоїдів, імунодепресантів, антикоагулянтів.