Медична генетика дитячого віку - С.І Сміян 2003

Первинні імунодефіцити

Система імунітету, будучи центральною в організмі, регулює взаємодію життєво важливих органів. Імунітет забезпечує і підтримує антигенний Гомеостаз. Імунодефіцитні стани (ІДС) можуть мати спадковий характер. Первинні ІДС викликають особливу увагу дослідників та клініцистів, оскільки вони визначають якість та тривалість життя дитини.

Етіологія. Здебільшого виникає первинний дефект 8, 14, 18, 20 хромосом внаслідок генних мутацій або транслокації, транскрипції та делеції хромосом. Генетичний дефект може виникати на рівні стовбурової клітини, диференціації Т- і В-лімфоцитів, дозрівання плазматичних клітин або їх кооперації в імунній відповіді у зв’язку з дефектом специфічних рецепторів, дефектом молекул адгезії, цитокінів та їх рецепторів, а також дефектом генів, які кодують Ферменти вторинних внутрішньоклітинних показників. Lawton А. (1986) виділяє наступні молекулярно-генетичні дефекти-причини первинних ІДС: 1) делеції генів, що кодують синтез тяжких ланцюгів імуноглобулінів і рецепторів Т-лімфоцитів, хромосомні Мутації; 2) мутації, що порушують контактування генів імуноглобулінів і Т-рецепторів; 3) дефекти альтернативного сплайсинга РНК (надмірна вирізка генів ферментів, які не кодуються, під час транскрипції); 4) мутації генів Х-Хромосоми, які регулюють диференціювання та дозрівання лімфоцитів; 5) мутації, що викликають втрату антигенів тканинної гістосумісності; 6) мутації, що порушують дозрівання та диференціювання Т-лімфоцитів у вилочковій залозі; 7) мутації генів, що кодують синтез інтерлейкінів; 8) мутації генів, що контролюють синтез ферментів і компонентів комплементу.

Розвиток молекулярної генетики щоденно доповнює зв’язок між клінічним поліморфізмом та генетичною гетерогенністю ІДС, що поглиблює пізнання, але водночас вимагає вдосконалення існуючої класифікації.

Класифікація первинних ІДС систематично вдосконалюється відповідно до останніх досягнень клінічної імунології. Найбільш визнаною є наступна (Стефані Д.В. Вельтіщев Ю.Є., 1996), що узгоджується із останньою, прийнятою робочою групою ВООЗ.

Спадкові первинні форми ІДС:

I. Недостатність гуморальної ланки імунітету (система В- лімфоцитів).

1. Агаммаглобулінемія, хвороба Брутона.

2. Дисгаммаглобулінемії:

а) загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія;

б) селективний дефіцит Ig А;

в) дефіцит Ig А і Ig G із підвищеним синтезом Ig М (гіпер-М-синдром);

г) дефіцит підкласів Ig G.

II. Недостатність клітинних імунних реакцій (системи Т-лімфоцитів):

1. Лімфоцитарна дисгенезія (синдром Незелофа).

2. Гіпоплазія вилочкової залози та паращитоподібних залоз (синдром Ді-Джорджі).

III. Комбіновані ЩС:

1. Ретикулярна дисгенезія.

2. Спадковий алімфоцитоз, лімфоцитофтиз.

3. Синдром «голих» лімфоцитів.

4. ІДС з тимомою.

5. Синдром Віскотта-Олдріча.

IV. Порушення в системі інтерлейкінів і кооперації клітин у імунній відповіді.

V. Недостатність системи комплементу.

VI. Недостатність фагоцитозу.

VII. ІДС при спадкових аномаліях обміну.

VIII. Патологія місцевого імунітету.

IX. Малі аномалії імунної системи.

Однак наведена вище класифікація на сьогодні вже видозмінена. Шабалов Н.Б. (2000), керуючись положенням комітету ВООЗ з питань первинних імунодефіцитів (1995), вже виділяє 5 груп ЩС: 1) комбіновані; 2) переважно антитільні дефекти (недостатність системи В-лімфоцитів); 3) переважно Т-клітинні дефекти; 4) недостатність системи комплементу; 5) дефекти фагоцитозу. Суттєва відмінність даної класифікації в тому, що у групі комбінованих також виділяють ІДС, пов'язані з іншими великими дефектами.

Поширеність ІДС серед різних популяцій Земної кулі не одноманітна. Це пояснюється різним рівнем імунологічної діагностики зокрема, та медичної допомоги в цілому. Окрім того, відсутність єдиних підходів до класифікації ІДС, сприяє нечіткості обліку даної патології. Доступні джерела медичної статистики свідчать, що частота ІДС складає близько 2:1000. В структурі серед дітей із первинними ІДС переважає патологія В-системи (75 %), з меншою частотою діагностують локалізоване ураження Т-ланки.

Загальноклінічні прояви ІДС. Педіатр керується у своїй практиці певними узагальненнями. Тобто аналізуючи розвиток дитини з моменту народження, він намагається з’ясувати причину окремих відхилень, захворювань та з’ясувати, чи існує між ними зв’язок. А тому при наявності наступних критеріїв слід виключити ймовірність вродженого ІДС:

1) рецидивні та хронічні інфекції дихальної системи, шкіри, слизових оболонок, шлунково-кишкового каналу, яким притаманна генералізація процесу (септицемія), резистентність до Лікування;

2) тривалі розлади травлення, затяжні (рецидивні) діареї, синдром мальабсорбції;

3) алергічні реакції І типу (у вигляді екземи, набряку Квінке, алергічних реакцій на медикаменти, Введення імуноглобуліну, препаратів крові;

4) незвичні реакції при вакцинації;

5) гематологічні дефіцити (лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, гемолітичні і мегалобластичні анемії);

6) аутоімунні стани: склеродермія, хронічний гепатит, тиреоїдит, Артрити, СЧВ-подібний синдром;

7) пухлини та лімфопроліферативні захворювання.

Наявність декількох критеріїв одночасно у одного хворого значно збільшує ймовірність діагнозу ІДС. Зокрема поєднання затримки росту та збільшення маси тіла, екземи, діареї та гематологічних зрушень здебільшого є проявами ІДС. Увагу лікаря повинні привернути повторні (або рецидивні) інфекції, викликані грибами, простішими або незвичними мікроорганізмами. Надалі за типом збудника можна опосередковано думати про дефіцит клітинної або гуморальної ланки імунітету. Наприклад, виділення мікоплазм, мікобактерій, вірусів, простіших є доказом недостатності Т-ланки імунітету. Натомість, В-ланка регулює інактивацію мікробів фагоцитами, а тому персистуючі бактеріальні інфекції доводять некомпетентність гуморального імунітету. Вірогідність діагнозу ІДС зростає за умови, якщо у сім’ї вже були випадки імунодефіциту або смерті дітей у ранньому віці.

Методидіагностики. Клінічна симптоматика ймовірного ІДС є лише першим етапом до постановки діагнозу, а надалі слід відпрацювати наступний алгоритм:

1) кількісний скринінговий аналіз (Т-, В-лімфоцити, гранулоцити, моноцити, ІМУНОГЛОБУЛІНИ А, М, G);

2) аналіз ефекторних систем імунітету (Комплемент, система фагоцитозу та запальна реакція);

3) загальний аналіз крові (інколи мієлограма);

4) імуногісгологічне дослідження біоптатів кишечника при селективному дефіциті Ig А;

5) спеціальні Методи дослідження: визначення рівня аденозиндезамінази, пуриннуклеозидфосфорилази еритроцитів (комбіновані або клітинні ІДС); визначення альфа-фетопротеїну у крові (при атаксіях з телеангіектазіями); дослідження хромосом; експресія молекул основного комплексу гістосумісності.