Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Сучасні підходи до лікування окремих патологічних станів, пов'язаних із ураженням нирок
Лікування ренальної артеріальної гіпертензії

Перш ніж освітити принципи Лікування РАГ, наведемо слова Є.М. Тареєва (1953): «Більшість людей уявляють, що таблетка - це снайперська куля, яка без промаху попадає в мішень. Насправді вона більше схожа на осколковий снаряд, який б’є по «площі». До останнього часу лікування РАГ дійсно нагадувало биття по «площі».

Численні рандомізовані дослідження не виявили переваг будь-якого класу гіпотензивних засобів відносно ступеня зниження АТ. Головним критерієм вибору гіпотензивного засобу є його здатність зменшувати серцево-судинну захворюваність і смертність при збереженні нормальної якості життя. Контрольовані клінічні дослідження свідчать про недискутабельні переваги в цьому плані бета- блокаторів і діуретиків. Однак виконання жорсткої рекомендації першочергового вибору цих груп гіпотензивних препаратів за наявності інших засобів з високою ефективністю та доброю переносимістю необрунтоване (див: Профилактика, Диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Русский медицинский журнал. - 2000. - № 8. - С. 318-338).

Гіпотензивна терапія показана пацієнтам із РАГ при рівні діастолічного АТ, який перевищує 100 мм рт. ст. Визначити рівень АТ, який забезпечив би оптимальну функцію нирок у конкретного пацієнта, важко, однак у більшості з них погіршання стану зумовлюється не надмірним, а швидким зниженням рівня AT. При цьому, згідно з рекомендаціями ВООЗ (1996), слід прагнути до нормалізації рівня AT, який не повинен перевищувати 140 і 90 мм рт. ст. (Додаток № 1 до наказу МОЗ України від 10.08.1998 р., № 247). Так, за дослідженнями H. Ritz (1998), для сповільнення темпу прогресування хронічного захворювання нирок AT повинен бути на рівні 125 і 75 мм рт.ст. Автор наводить дані, що за рівнів ПУ 1 г/добу і AT 140 і 90 мм рт.ст. зниження КФ становить 9 мл/хв/рік, а за такого ж рівня ПУ і AT в межах 120 і 75 мм рт.ст - лише 3 мл/хв/рік. За результатами уже закінченого дослідження MDRDS (Modification of Diet іп Renal Disease), при наявності ХНН рівень AT повинен складати 130 і 85 мм рт.ст., а при ПУ понад 1 г/добу - 125 і 75 мм рт. ст. (у тому числі і при ЦД - дослідження UKPDS - (UK Prospective Diabetes Study).

Режим та дієта такі самі, як при гіпертонічній хворобі, і додаткові обмеження (наприклад, білка, калію) пов’язані тільки з особливостями захворювання нирок або ступенем порушення їх функціонального стану. Дискусію або навіть заперечення може лише викликати рекомендація щодо вживання алкоголю - не більше 30 г чистого алкоголю в день на тлі декількох безалкогольних днів у тиждень, як про це повідомляє Е.И. Tаран (2001).

При лікуванні PAT, крім гіпотензивного, слід враховувати (що є вкрай важливим !) і наявність у засобу нефропротекторного ефекту, про який можна зробити висновок за ступенем зменшення ПУ та відповіддю ниркової гемодинаміки (ефективний ренальний кровобіг, КФ). Aдже відомо, що за умов порушених під впливом тривалої AT авторегуляції ниркового кровобігу і КФ, подальше зниження рівня AT або особливості фармакодинаміки засобу можуть призвести до погіршення перфузії нирки (симпатолітики, деякі периферійні вазодилататори), а значить, прискорити прогресування хвороби (Д.Д. Іванов, 1999). Із цієї точки зору кількість гіпотензивних засобів для лікування PAT обмежена.

Виходячи з патогенезу PAT, стає зрозумілим, що перевагу слід віддати чинникам, здатним інгібувати активність локальної і/або системної PAAC шляхом блокування утворення AT-ІІ або шляхом блокування рецепторів до AT-ІІ першого типу (K. Tsunoda et al., 1993; H.P. Brunner et al., 1993; Mac Fayen et al., 1994; P.V. Kang et al., 1994; D. Harold et al., 1995; A. Awan Najam et al., 1996, M.I. Oliverio et al., 1997). Однак, зважаючи на дорожнечу вказаних груп препаратів, коротко охарактеризуємо й інші групи гіпотензивних засобів, які можна використати в даній ситуації.

До препаратів, здатних частково зменшувати продукцію AT-ІІ шляхом інгібіції синтезу реніну, відносять бета-блокатори та антагоністи кальцію.

Бета-блокатори. Цю групу вважають базисною для лікування AT будь-якого генезу (T.T. Aрабидзе и соавт., 1997) завдяки конкурентному і вибірковому інгібуванню зв’язку катехоламінів із бета-адренорецепторами. За певних особливостей цього інгібування бета-блокатори поділяють на селективні і неселективні, з внутрішньою симпатоміметичною активністю або без неї. При PAT перевагу віддають селективним бета-блокаторам без внутрішньої симпатоміметичної активності.

Наведемо найбільш поширені засоби з цих груп, дозволені для застосування в Україні.

Селективні бета-блокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності: атенолол (50-200 мг/добу, торгові назви - атенолол, атенова, атенобене, блокотенол, катемол, тенормін, унілок, фалітонзин), метопролол (50-400 мг/добу, торгові назви - беталок, вазокардин, корвітол, лопресол, метолол, метопролол), бетаксолол 10-20 мг/ добу, торгова назва - локрен); селективні бета-блокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю: ацебутолол (400-1000 мг/добу, торгова назва - сектрал), талінолол (100-400 мг/добу, торгова назва - корданум).

До селективних блокаторів бета-1-рецепторів третього покоління належать небілет (небіволол, фірма Берлін-Хемі, ФРН), целіпрол (фірма Лечіва, Чеська республіка). Небілет спричиняє виражений гіпотензивний ефект завдяки своєму впливу на процеси вивільнення ендотелієм оксиду азоту і блокуванню синтезу ним ендотеліну (І.М. Д’яков і співавт., 2001; О.В. Синяченко та співавт., 2001; P.M. Janssen et al., 1999). Целіпрол - високоселективний бета-блокатор з частковою бета-2-агоністичною активністю і вазодилатуючими властивостями, що дозволяє застосовувати його у пацієнтів зі схильністю до брадикардії, порушеннями ліпідного та вуглеводного обміну, наявністю серцевої недостатності, обструктивних захворювань дихальних шляхів, периферійних артерій (Ю.Н.Сиренко и соавт., 2002; D. Modersohn et al., 1994; TJ. Cleophas et al., 1996; H. Mathys et al., 1996). При цьому констатовано достовірне збільшення ефективного ниркового плазмотоку без індукування гломерулярної гіперфільтрації та зменшення - ПУ (J. Bohier et al., 1993; K. Malminiemi et al., 1998).

Останнім часом виділена група чинників, які поряд із бета-блокуючою дією, здатні інгібувати і альфа-адренорецептори - лабетолол, буциндолол, карведилол. Карведилол (6,25-50 мг/добу, торгові назви - карведилол, дилантренд) за результатами уже проведених досліджень обіцяє стати препаратом вибору при поєднанні важкої АГ, у тому числі РАГ, зі серцевою недостатністю.

Досить поширеними є комбінації бета-блокаторів із діуретиками: віскальдикс (піндолол 10 мг + клопамід 5 мг), метопрес (метопролол 100 мг + гіпотіазид 12,5 мг), теноретик (атенолол 100 мг+хлорталідон 20 мг), тразитензин (окспренолол 80 мг+хлорталідон 10 мг), трепрес (окспренолол 80 мг + хлорталідон 10 мг + гідралазин 25 мг).

Різного ступеня вираження побічні ефекти зустрічаються досить часто (620 %): бронхоспазм, похолодання рук та ніг, посилення проявів синдрому Рейно, депресія, безсоння, гіпертригліцеридемія, брадикардія, гіпотензія, виникнення або прогресування серцевої недостатності, блокади.

Відзначимо повідомлення про ефективність застосування при лікування РАГ і початкових стадіях ХНН бета-2-адреноміметика - партусистена в дозі 5 мг/добу. Його гіпотензивний ефект корелював із позитивними змінами ниркового кровобігу, при цьому констатували і зменшення клініко-лабораторних проявів активності запалення (М.С. Комаденко, 1998).

Блокатори кальцієвих каналів. Не торкаючись детально питання структури і функції різноманітних нейрональних напругозалежних кальцієвих каналів (N, P, Q-типи), зазначимо важливу роль в генезі АГ низько- (Т) і високонапругозалежних (L) типів. Ці типи є найпоширенішими у клітинах міокарда. Функцію Т-типу каналів ще вивчають, однак уже сьогодні можна говорити про їх важливу роль у забезпеченні правильного серцевого ритму.

L-тип каналів безпосередньо відповідає за процеси збудження та скорочення кардіоміоцитів; власне вони і блокуються різними класами антагоністів кальцієвих каналів. Фармакокінетика блокаторів кальцієвих каналів дозволяє застосовувати їх у будь-якій стадії ХНН без зміни дози.

Із трьох класів блокаторів кальцієвих каналів (дигідропіридини, бензотіазепіни, фенілалкіламіни) при лікуванні РАГ перевагу віддають ретардованим формам представників дигідропіридинового ряду - амлодипіну (норваску, 2,5-10 мг/добу), фелодипіну (5-20 мг/добу), ісрадипіну (2,5-10 мг/добу), нізольдипіну (5-20 мг/добу), адалату SL (30-90 мг/добу), нітрендипіну (10-40 мг/добу), лацидипіну (2-4 мг/добу). Ці чинники, поряд із гіпотензивним, мають також певний нефропротекторний ефект, який клінічно проявляється зменшенням ПУ.

Нирковий ефект цієї групи препаратів зумовлюється збільшенням швидкості КФ при одночасному пригніченні процесу канальцевої реабсорбції натрію і води (інгібіція кальційзалежних механізмів транстубулярного транспорту натрію переважно у проксимальному сегменті нефрона, W. Colucci, 1996; S.N. Rasmusen et al., 1997). При їх застосуванні спостерігають також виражені антигіпоксичний, антиаритмічний (особливо верапаміл, дилтіазем при надшлуночкових аритміях), анти- алергічний та антиагрегантний ефекти, позитивний вплив на легеневу гіпертензію, бронхообструктивний синдром.

Принципово новим чинником із цієї групи є мібефрадил, який повністю блокує канали Т-типу і 25 % каналів L-типу. При його застосуванні вазодилатація виникає разом зі зниженням частоти серцевих скорочень без змін скоротливості міокарда. У противагу іншим засобам, мібефрадил не викликає рефлекторної симпатичної активації та прискорення серцевого ритму; крім цього, він володіє антипроліферативним ефектом, що є важливим для пригнічення процесів фіброзування судинної стінки при РАГ.

Останнім часом з’явилися повідомлення про добрий гіпотензивний, антисклеротичний та нефропротекторний ефекти діакордину (дилтіазему гідрохлориду фірми «Лечіва» (Чехія) при лікуванні РАГ навіть при ХНН і застосуванні гемодіалізу (Д.Д. Иванов, 1999; В.С. Кушниренко, 2000).

До побічних проявів антагоністів кальцію відносять хвилеподібні зміни рівня АТ при застосуванні неретардованих форм, негативний вплив на провідність та скорочуваність міокарда, виникнення тахікардії, ангіоневротичні набряки, слабкість, закрепи, головний біль.

Інгібітори АПФ. Мають виражений гіпотензивний ефект завдяки блокуванню процесу утворення АТ-ІІ. Найбільш широко застосовуються капотен та ренітек.

Капотен (25-100 мг/добу) відносять до класу каптоприлоподібних інгібіторів АПФ, які безпосередньо блокують перетворення АТ-І в АТ-ІІ, ренітек (5-40 мг/добу) - до класу проліків, які для реалізації свого ефекту повинні метаболізуватися в організмі в активні речовини - у даному випадку в еналаприлат. У клінічному плані ці засоби протиставляти не слід, просто для реалізації свого ефекту капотен застосовують 3-4 рази на добу, ренітек - 1-2 рази. Останнє є більш вигідним для пацієнтів, враховуючи необхідність тривалого (місяці і роки) вживання ренітеку.

Виділяють також третій клас інгібіторів АПФ - водорозчинні, представником яких є лізиноприл (5-20 мг/добу). Останній не метаболізується, не проникає у Тканини і виводиться нирками у незміненому вигляді (И. Дриновець, 1998).

Вище вказувалося, що АПФ, як один із видів кініназ, крім участі у перетворенні АТ І в АТ II, здатні руйнувати брадикінін - активну вазодилатуючу субстанцію з вигідними клінічними ефектами. Таким чином, застосування інгібіторів АПФ збільшує в організмі кількість брадикініну. Вкажемо, що власне з нагромадженням брадикініну в легенях пов’язують один із побічних проявів інгібіторів АПФ - кашель. Таким чином, на сьогоднішній день інгібітори АПФ, зокрема ренітек, є єдиною (виділено нами, О.Б.) групою препаратів, які здатні адекватно, відповідно до запитів на системному і тканинному рівнях, збільшити в організмі кількість брадикініну (R.D. Fahry et al., 1993). Порівняно з іншими гіпотензивними засобами, інгібітори АПФ значніше впливають на гіпертрофію лівого шлуночка - її редукція на 44,7 % при застосуванні ренітеку, 26,9 % - антагоністів кальцію, 22,8 % - бета-блокаторів, 21,4 % - діуретиків.

Застосування ренітеку супроводжується значнішим, порівняно з іншими групами гіпотензивних засобів, нефропротекторним ефектом (зменшення ПУ на 40-50 %, H.R. Brunner, 1992). В основі цього ефекту лежить здатність ренітеку знижувати внутрішньоклубочковий тиск шляхом розширення просвіту еферентної Артерії клубочка (цей ефект теж пов’язують із брадикініном), покращувати ефективний ренальний кровобіг та зменшувати ренальний судинний опір.

Низкою проведених в останній час експериментальних і клінічних досліджень доведено, що при однаковому гіпотензивному ефекті діуретики і бета-блокатори поступаються інгібіторам АПФ власне за нефропротекторним ефектом. Так, A. Remuzzi (1990) довів, що, незважаючи на однаковий гіпотензивний ефект, структурні пошкодження гломерул були меншими у щурів із експериментальною патологією нирок і РАГ, які отримували ренітек, порівняно з групою тварин, які отримували резерпін, бета-блокатори, діуретики, гідралазин. Інгібітори АПФ зберігають також резидуальну здатність нирок до авторегуляції, яка втрачається при застосуванні антагоністів кальцію (K. Griffin et al., 1995).

Окрім впливу на гломерулярну гемодинаміку і ПУ, інгібітори АПФ зменшують експресію цитокінів, ступінь вираження інтерстиціальних інфільтратів та відкладання колагену в мезангій (S. Ishidoja, 1996). Наведені дані можуть суттєво схилити чашу на користь інгібіторів АПФ як препаратів вибору при РАГ, оскільки давно відзначено, що власне тубуло-інтерстиціальні зміни краще корелюють із порушенням функції нирок, ніж зміни в гломерулах. І на сьогоднішній день стає очевидним, що Профілактика або сповільнення темпу прогресування НН переважно пов’язують із фармакологічною блокадою ниркових клубочкових і канальцевих РААС (A.L. Kamper et al., 1995).

Вкажемо інші препарати цієї групи (проліки), які різняться між собою за хімічною структурою (наявність сульфгідрильної, фенільної, фосфоровмісної груп), необхідністю метаболічної конверсії для утворення активної форми, тривалістю дії, спорідненістю до АПФ та тканинної пенетрації тощо: беназеприл (10-40 мг/добу), квінаприл (5-20 мг/добу), раміприл (1,25-20 мг/добу), спіраприл (12,5-50 мг/добу), фозиноприл (10-40 мг/добу), цилазаприл (2,5-10 мг/добу), однак їхній нефропротекторний ефект менший, ніж у ренітеку (С.М. Скупой и соавт., 1994).

Перспективними вважають застосування інгібіторів АПФ другого покоління з пролонгованою дією, одним із представників яких є престаріум (периндоприл). За даними Н.Н. Петровой и соавт. (1999), L. Vaur et al. (1995), при його застосуванні, крім високої гіпотензивної активності (81,5 %), теж спостерігають суттєве покращення параметрів ниркової гемодинаміки.

Із побічних проявів інгібіторів АПФ (2-4 %) відмічають кашель, зміни смаку, нейтропенію, гіперкаліємію, транзиторну гіперкреатинінемію, шкірні реакції, ангіоневротичні набряки. Слід вказати також на необхідність обережного застосування інгібіторів АПФ у випадках РАГ, зумовленої стенозом ниркових артерій (И.М. Кутырина и соавт., 1996). Інгібітори АПФ протипоказані за наявності білатерального стенозу ниркових артерій або еквівалентних уражень, вираженого аортального стенозу, обструктивної кардіоміопатії, вагітності.

На даний час у літературі активно обговорюють питання про вплив поліморфізму гена АПФ на чутливість до терапії інгібіторами АПФ, однак результати цих досліджень суперечливі (H. Yoshida et al., 1995; H.H. Parving et al., 1996; G.G. Van Essen et al., 1996).

Антагоністи AT-11-рецепторів. Принципово нове вирішення проблеми лікування АГ, у тому числі і РАГ, з’явилося зовсім недавно.

1982 року Y. Furukava et al. описали новий клас хімічних сполук, який нейтралізував ефекти, індуковані АТ-ІІ у смужках аорти кролів (розвиток фіброзу, гіпертрофію гладеньком’язових клітин судинної стінки). З 1988 року проводилися активні пошуки шляхів створення на цій основі фармакологічного засобу з доброю перено- симістю та оральною стійкістю.

1990 року синтезована калієва сіль цієї сполуки (лозартан калію, торгова назва - козаар) та описана її фармакодинаміка (P.C. Wong et al., 1990; P.B.M.W.M. Timmerman et al., 1991).

Це перший із принципово нового класу гіпотензивних засобів препарат точкової дії, який цілеспрямовано блокує у судинній стінці рецептори до АТ-ІІ тільки першого типу (Б.А. Сидоренко, 1996; Е.П. Свищенко, 1996; Е.Н. Амосова и соавт., 1997; Е.Г. Несукай, 1997, 1998; R.D. Smith et al., 1994; B.M.W.M. Pieter et al., 1995). Його гіпотензивний та нефропротекторний ефекти (за зменшенням ПУ та змінами ниркової гемодинаміки) рівноцінні інгібіторам АПФ (Y.X. Wang et al., 1992; M. Burnier et al., 1995). На відміну від ренітеку, фармакокінетика козаару не залежить від функціонального стану нирок, тому його застосовують для лікування АГ навіть у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі (Ю.М. Сіренко, 1995; R.T. Gansevoort et al., 1994; DA. Sicf et al., 1995).

Механізм дії цього класу препаратів пов’язують також із підвищенням синтезу оксиду азоту, поліпшенням функції ендотелію, нагромадженням ангіотензину, який, стимулюючи утворення ПГ, посилює гіпотензивний ефект. Додатково спостерігають зменшення ступеня вираження гіпертрофії лівого шлуночка, позитивний вплив на Серцеві аритмії, покращання гемодинаміки та гормонально-метаболічних параметрів у пацієнтів із лівошлуночковою дисфункцією.

Козаар призначають у дозі 50 мг 1 раз на добу, незалежно від лікування, яке йому передувало. Клінічний ефект козаару розвивається через 1-2 тижні, досягає максимуму через 3-6 тижнів і утримується ще 2-3 тижні після відміни; тільки у 15,3 % пацієнтів визначають резистентність. У таких випадках козаар призначають (J.A. Schoenberger, 1995) разом із діуретиками, (вкажемо, що на сьогодні існує препарат хізаар - 50 мг козаару + 12,5 мг гіпотіазиду), бета-блокаторами, антагоністами кальцію, іншими гіпотензивними засобами. Застосування козаару не супроводжується негативними змінами метаболізму ліпідів та глюкози (L. Harrison, 1995).

Відзначимо також гіпоурикемічний та урикозуричний ефекти, інформація про які наведена в розділі «Ураження нирок при подагрі», мінімальну порівняно з іншими групами гіпотензивних засобів кількість побічних ефектів. Єдиним установленим побічним ефектом козаару є запаморочення (W. Shaw et al., 1993, 1994; R.L. Simpson et al., 1994; L.P. Gasdick et al., 1994)).

Матеріали щодо застосування козаару при патології нирок були розглянуті на Міжнародному Конгресі нефрологів «Новая терапия для лечения заболеваний почек: антагонисты АТ-II» (Сідней, Австралія, 1997). Зокрема, вкажемо на Висновки проф. D. Zeeuw et al. - метааналіз досліджень, в яких оцінювали ренопротекторні ефекти інгібіторів АПФ та інших гіпотензивних засобів у 1100 пацієнтів із нефропа- тіями різного генезу. При однаковому гіпотензивному ефекті інгібітори АПФ знижували ПУ у середньому на 40 %, інші засоби (антагоністи кальцію, бета-блокатори, діуретики, вазодилататори) - на 10 %.

Авторами була висунута гіпотеза, що антипротеїнуричний ефект інгібіторів АПФ опосередковується не тільки через систему брадикініну, а й через пригнічення власне клубочкових та канальце вих РААС. Для цього D. Zeeuw et al. виконали експеримент, у якому 14-денне лікування інгібітором АПФ (лізиноприлом у дозі 100 мг/добу) поєднувалося з одночасною протидіючою інфузією антагоніста брадикініну або екзогенного АТ-II. Додавання антагоніста брадикініну не впливало ні на рівень АТ, ні на ПУ, у той час як додавання екзогенного АТ-II підвищувало АТ і збільшувало ПУ до вихідного рівня. Дослідниками зроблено висновок, що власне інгібування ренальних РААС, а не тільки нагромадження брадикініну, є контролюючим ПУ фактором. Це було блискуче підтверджено ними при вивченні впливу лозартану калію на рівень ПУ у пацієнтів із РАГ недіабетичного генезу.

За їх даними, а також даними інших дослідників (F.N. Hutchison et al., 1992), призначення 100 мг козаару на добу практично не супроводжувалося додатковим гіпотензивним ефектом, однак значніше (ще на 15-20 %) зменшувало ПУ. АТ і ПУ повернулися до вихідних рівнів через 12 тижнів після відміни препарату.

Можливо, що власне позитивним впливом лозартану калію на швидкість прогресування тубуло-інтерстиціальних змін при захворюваннях нирок внаслідок інгібування канальцевих РААС зумовлена частина його нефропротекгорного ефекту (R.A. Lafayette et al., 1992, 1993; K. Kohara et al., 1993).

Однаковою при застосуванні обох груп чинників (інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів першого типу до АТ-ІІ) була і відповідь ниркової гемодинаміки - ефективного ренального кровобігу та КФ. А якщо врахувати, що лозартан калію не має тенденції до накопичення в крові, незалежно від рівня КФ, і може застосовуватися у пацієнтів з будь-яким ступенем ХНН (A. Domenie Sica et al., 1995), то майбутнє в лікуванні РАГ може належати виключно йому.

До цього класу гіпотензивних засобів належать також валсартан (діован), кандесартан, ірбесартан, енпросартан та ін. Усі вони належать до пропрепаратів, тобто їхні метаболіти мають значнішу афінність до рецепторів, ніж сам препарат.

Таким чином, пригадуючи наведені вище слова Є.М. Тареєва, можна сказати, що антагоністи АТ-ІІ-рецепторів першого типу - це перша «снайперська куля» для лікування АГ, яку характеризують висока антигіпертензивна активність, добра переносність, зручність застосування, відсутність феномена рикошету, мінімальна кількість побічних проявів, протекторна дія на органи-мішені.

Коротко опишемо інші групи лікарських засобів, які не мають визначеного впливу на активність РААС. Однак вони можуть бути застосовані в лікуванні РАГ для поетапного нарощування гіпотензивного ефекту.

Діуретики. Механізм дії діуретиків - зменшення серцевого викиду, ОЦК, резистентності судинної стінки до дії вазодилатуючих агентів. За наявності РАГ ці засоби використовують, як правило, в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами.

Із групи тіазидних діуретиків перевагу віддають бензтіазиду (12,5-50 мг/добу), гіпотіазиду (12,5-25 мг/добу), циклотіазиду (1-2 мг/добу), тіазидоподібних - хлорталідону (12,5-50 мг/добу, клопаміду (10-60 мг/добу), квінетазону (0,5-2 мг/добу).

До побічних проявів тіазидних і петлевих діуретиків відносять гіпокаліємію, гіперурикемію, гіперкальціємію, зниження лібідо, інсулінорезистентність, негативний вплив на ліпідний обмін, реологічні властивості крові.

Із групи тіазидоподібних діуретиків виділяють арифон (індапамід, синоніми - флудекс, тертенсиф). Його гіпотензивний ефект спостерігають при дозі 2,5 мг/добу (A. Harrower, 1995). Даний препарат досить ефективний в якості монотерапії при АГ, не впливає на рівень холестерину крові, толерантність тканин до глюкози, не порушує ниркову гемодинаміку, не викликає ribaund-ефекту після відміни і може застосовуватися при НН.

Петлеві діуретики (етакринова кислота (25-100 мг/добу), фуросемід (20320 мг/добу) для тривалого лікування РАГ застосовують рідко (переважно в екстремальних ситуаціях або при НН) у зв’язку з тим, що вони здатні активувати потужні контррегуляторні вазоконстриктивні механізми.

Із 1999 року на теренах України використовують салуретик торасемід (трифас, фірма Берлін-Хемі - по 50-200 мг вранці перорально) навіть у пацієнтів зі значно зниженим рівнем КФ (менше 20 мл/хв).

Калійзберігаючі діуретики (амілорид (5-10 мг/добу), верошпірон (25-100 мг/добу) мають обмежені антигіпертензивні та натрійуретичні ефекти, крім цього, вони протипоказані за креатинінемії, яка перевищує 0,221 ммоль/л.

Блокатори альфа-адренорецепторів теж включені експертами ВООЗ у групу засобів першої лінії для лікування АГ. Вони здатні знижувати AT (переважно діастолічний) за рахунок блокади постсинаптичних альфа-1-адренорецепторів і опосередкованої цією блокадою вазодилатації.

Не поступаючись іншим препаратам за антигіпертензивною активністю, препарати пролонгованої дії цієї групи - теразозин (гітрин,1-20 мг/добу), доксазозин (кардура, 1-16 мг/добу) - практично не мають негативного ефекту першої дози, на відміну від празозину (адверзутену, 1-20 мг/добу).

При цьому відзначають досить важливі інші ефекти цих засобів: позитивний вплив на ліпідний та вуглеводний обмін, ступінь обструкції сечовивідних шляхів при аденомі простати, здатність підвищувати чутливість тканин до інсуліну (G. Bartsh et al., 1997).

До препаратів, які володіють одночасним блокуючим ефектом на альфа-1 та бета-2-адренорецептори, належать карведилол (6,25-50 мг/добу), лабетолол (200800 мг/добу), альфа-1- та серотонінові адренорецептори - урапідил (15-120 мг/добу).

Серед інших груп гіпотензивних засобів, які не увійшли у перелік антигіпертензивних препаратів першої лінії, відзначимо агоністи альфа-2-рецепторів центральної дії (клофелін), симпатолітики з центральною та периферійною діями (резерпін), прямі артеріальні вазодилататори (гідралазин, діазоксид, міноксидил).

Ці групи препаратів застосовують тільки за наявності у пацієнта протипоказань для призначення інших гіпотензивних засобів. їх характеризує досить висока частота побічних проявів, які погіршують якість життя пацієнта - депресія, сухість у роті при застосуванні клофеліну; депресія, сонливість, бронхоспазм, порушення серцевого ритму, імпотенція - резерпіну; стимуляція РААС, рефлекторна тахікардія та схильність до затримки рідини - прямих вазодилататорів.

Особливістю РАГ є резистентність до гіпотензивної терапії.

Одна із можливих схем поетапного нарощування інтенсивності гіпотензивної терапії РАГ може виглядати так:

I тап: один препарат - бета-блокатор, інгібітор АПФ, антагоніст АТ-ІІ-рецепторів, антагоніст кальцію. До кожного із цих засобів може бути доданий діуретик (наприклад, гіпотіазид 12,5 мг/добу або арифон 2,5 мг/добу);

II етап: два препарати - бета-блокатор + альфа-адреноблокатор (празозин); інгібітор АПФ + антагоніст кальцію; бета-блокатор + гідралазин; антагоніст АТ- ІІ-рецепторів + будь-який інший гіпотензивний препарат;

III етап: три препарати - діуретик + вазодилататор + симпатолітик; бета- блокатор + діуретик + вазодилататор; інгібітор АПФ + діуретик + празозин; інгібітор АПФ + діуретик + бета-блокатор; бета-блокатор + діуретик + апресин, бета-блокатор + діуретик + антагоніст АТ-ІІ-рецепторів.

За недостатньої ефективності трьох чинників додають гангліоблокатори типу октадину.

Заслуговує уваги висвітлення питання про лікування рефрактерно! та злоякісної АГ. Критерієм рефрактерності АГ є зниження систолічного AT менше ніж на 15 % і діастолічного менше ніж на 10 % від вихідного рівня на тлі відповідного режиму і раціональної терапії з використанням адекватних доз трьох і більше гіпотензивних засобів. При цьому зазначимо, що у 2/3 випадків визначають так звану «псевдорефрактерність», тобто недотримання відповідного режиму лікування. Інші 1/3 випадків рефрактерності зумовлені застосуванням низьких доз гіпотензивних засобів, їх нераціональною комбінацією, одночасним вживанням інших чинників (НПЗП, симпатоміметики, оральні контрацептиви, антидепресанти тощо), наявністю супровідних захворювань і станів (куріння, ожиріння, нічне апное, інсулінорезистентність, зловживання алкоголем).

Критерієм злоякісної АГ (первинної або будь-якої форми симптоматичної) є підвищення AT понад 220 і 130 мм рт.ст. у поєднанні з ретинопатією ІІІ-IV ступеня за Кейтом-Вегенером-Баркером, а також фібриноїдний артеріолосклероз при біопсії нирок. У таких пацієнтів часто діагностують гіпертензивне Серце, схильність до фібриляції шлуночків, розвитку інсультів, інфаркту міокарда, прогресуючої серцевої недостатності, ХНН, однак ці клінічні критерії не є визначальними при встановленні такого діагнозу. Вкажемо, що з усіх випадків злоякісної АГ 40 % припадає на феохромоцитому, 30 % - реноваскулярну АГ, 12 % - первинний альдостеронізм, 10 % - паренхіматозні захворювання нирок, 6 % - склеродермію, вузликовий періартеріїт, Пухлини нирок, 2 % - гіпертонічну хворобу.

Крім обов’язкового призначення таким пацієнтам комбінації із 3-5 антигіпертензивних засобів у достатньо великих дозах, у лікувальний комплекс можна додатково включити (Г.Г. Арибидзе и соавт., 1997; А.В. Шабалин и соавт., 1999):

- міноксидил (5 мг 1-2 рази на добу);

- ПГЕ₂ (простенон), внутрішньовенно краплинно з початковою швидкістю 90-110 нг/кг маси тіла/хв (2-3 інфузії);

- нітропрусид натрію, внутрішньовенно краплинно з початковою швидкістю 0,5-1,5 мг/кг маси тіла/хв (3-5 інфузій);

- гемосорбцію або плазмаферез (2-3 процедури при серцевій недостатності);

- гемодіаліз або гемофільтрацію при НН;

- імуносорбцію (при вираженій гіперхолестеринемії);

- ізольовану ультрафільтрацію крові при резистентних набряках.

Лікування РВГ, як правило, хірургічне. Для досягнення успішних результатів хірургічного лікування важливо довести, що АГ пов’язана власне з однобічною ішемією нирки. У більшості випадків уражений сегмент ниркової артерії замінюють протезом. Інший метод - розширення просвіту ниркової артерії шляхом балонної ангіопластики. Результати цього методу є кращими при фіброзно-м’язовій дисплазії, однак позитивні результати отримані і при звуженні просвіту ниркової артерії атеросклеротичного генезу. Якщо АГ зумовлена однобічним ураженням нирки, то методом вибору є нефректомія.

При наявності протипоказань до хірургічного лікування РВГ використовують загальноприйняту гіпотензивну терапію з акцентом на застосування блокаторів рецепторів до АТ-ІІ першого типу або інгібіторів АПФ. При застосуванні останніх слід пам’ятати про можливість погіршення функції ішемізованої нирки внаслідок зменшення фільтраційного градієнта тиску.

Насамкінець вкажемо на нові, перспективні напрямки лікування АГ взагалі та РАГ зокрема, які активно розробляються в даний час: відкривачі калієвих каналів (пінацидил, нікорандил), агоністи рецепторів до імідазоліну (фізіотенз, рилменідин), інгібітори нейтральної пептидази (кандоксатрил, міксанприл), інгібітори реніну (занкірен, ремікірен, еналкірен, Ro-42-5892), антагоністи ендотеліну (бозентан, BQ-123), активатори синтезу простациклінів (циклетанін, епопростенол), блокатори серотонінових рецепторів (кетансерин, урапідил, індорамін). Більш детальна інформація з цих питань викладена в оглядових працях M. Schlachter (1995), J.R. Gregori et al. (1995), Л.И. Ольбинской и соавт. (1998).