Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Сучасні підходи до лікування окремих патологічних станів, пов'язаних із ураженням нирок
Лікування нефротичного синдрому

Лікування НС перебачає госпіталізацію пацієнта у спеціалізоване нефрологічне відділення. Його ефективність залежить від багатьох факторів: своєчасності та комплексності призначення медикаментозної терапії, віку пацієнта, характеру та варіанта перебігу основного захворювання.

Медикаментозне лікування поєднують із напівліжковим режимом та безсольовою дієтою з вмістом білка 1 г/кг маси тіла/добу. Дієти зі зниженим та підвищеним вмістом білка себе не виправдали. Існують досить-таки аргументовані спроби призначати при НС у перші 2-3 дні режим голоду і спраги або короткий (4-7 днів) курс дозованого лікувального голодування (О.Й. Бакалюк, 1998).

При призначенні медикаментозних засобів враховують можливе зниження транспортної функції альбумінів як результат гіпоальбумінемії. Це вимагає застосування більших (у 1,5-2 рази) доз препаратів, їхнього вживання 4-6 разів на добу і, бажано, парентерального шляху Введення.

Переломним моментом у лікуванні НС стало введення у клінічну практику глюкокортикоїдів. Однак досить швидко прийшло і певне розчарування. Було відмічено, що до цієї терапії резистентні пацієнти з мезангіокапілярним ГН, фокально-сегментарним склерозом-гіалінозом, значна частина пацієнтів із мезангіопроліферативним ГН. Стероїдна терапія малоефективна при безперервно рецидивному НС, його гіперволемічному варіанті. Глюкокортикоїди абсолютно протипоказані при НС, зумовленому амілоїдозом нирок, ДН, пухлинами.

Загальноприйнятою є точка зору, згідно з якою гормони кори надниркових залоз у дозах 1 -2 мг/кг маси тіла/добу є препаратами вибору при НС у дітей, а також НС у дорослих, який не супроводжується АГ або ГУ. Відсутність ефекту від їх призначення протягом 1 місяця вимагає відміни. При досягненні ефекту терапію кортикостероїдами проводять протягом тривалого часу (до 1-2 років) з повільним зменшенням дози та застосуванням підтримувальних доз (10-15 мг/добу).

Призначення цитостатиків (замість кортикостероїдів або, частіше, у різних комбінаціях з ними) у значній частині випадків дозволяє досягнути бажаного результату.

Цитостатичні засоби призначають пацієнтам із НС за наявності протипоказань до призначення глюкокортикоїдів, їхній непереносимості, неефективності. Перевагу віддають циклофосфану (100 мг/добу) щоденно протягом 10-15 днів із наступним переходом на тривале пероральне вживання азатіоприну (50-100 мг/добу) або хлорбутину (2,5-5 мг/добу). При цьому визнають, що алкілувальні препарати (циклофосфан, лейкеран) більш ефективні, але водночас і більш небезпечні, ніж антиметаболіти (азатіоприн).

В умовах спеціалізованого стаціонару рекомендують цитостатичну пульс-терапію - внутрішньовенне введення 800-1200 мг циклофосфану 1 раз на місяць, 5-6, інколи більше, курсів. Як показали дослідження, при застосуванні пульс-терапії циклофосфаном побічні прояви зустрічаються у три рази рідше, ніж при традиційній схемі лікування при однаковій ефективності (Т.Н. Краснова и соавт., 1998).

В останній час все більше уваги при лікуванні НС приділяють селективному імунодепресанту - сандимуну (циклоспорину А) (М.О. Колесник і співавт., 1995).

Циклоспорин А був вперше ідентифікований 1972 року науковцями фірми «Sandoz» як сполука, яка продукується грибком Tolypocladium inflatumi. З тих пір виділено понад 25 природних циклоспоринів, однак лише небагато з них, зокрема циклоспорини А, В, С, F мають виражений імунодепресивний ефект in vivo, виділяють також циклоспорин Н (імунологічно неактивний) і циклоспорин D (імунологічно малоактивний). Середній час напіввиведення препарату у дітей складає 7,3 години, у дорослих - 10-27 годин.

Сандимун здатний селективно змінювати функцію лімфоцитів шляхом пригнічення продукції Т-клітинами лімфокінів (інтерлейкінів), а також цитокінів (катехіну, лімфотоксину, гамма-інтерферону), їх секреції та прикріплення до специфічних рецепторів, В результаті цього пригнічуються процеси диференціювання і проліферації цитотоксичних Т-клітин із одночасним вибірковим накопиченням і зберіганням Т-лімфоцитів із властивостями супресорів.

На відміну від циклофосфану, азатіоприну та лейкерану, сандимун не має мієлотоксичного ефекту, не підвищує ризик виникнення інфекційних ускладнень, не впливає на природну резистентність (Г.Н. Дранник и соавт., 1994). Доведена клінічна ефективність сандимуну при формах НС, які резистентні до глюкокортикоїдів та інших цитостатиків, у тому числі при фокально-сегментарному склерозі/гіалінозі (A. Magrier et al., 1997).

Однак при цьому слід вказати на нефротоксичність цього препарату.

Найбільшу токсичність відносно ниркових структур проявляє власне циклоспорин А. Його нефротоксичність зумовлена впливом на мітохондріальний апарат клітин, пошкоджуючи в імуносупресивних дозах кальційіндуковану проникність мембран, швидкість фосфорилювання АДФ. Він може викликати також значне збільшення вмісту кальцію в тканинах нирок, переважно у мозковому шарі, вазоконстрикцію, що пояснюють частковою стимуляцією симпато-адреналової системи і порушенням балансу між продукцією простацикліну та тромбоксану. Звуження аферентних артеріол клубочка призводить до зниження ниркового кровообігу та об’єму гломерулярної фільтрації, зростання реабсорбції натрію, води, сечовини. Вкажемо, що циклоспорин А стимулює також розвиток інтерстиціального фіброзу, а невелика різниця між терапевтичною і токсичною дозою препарату вимагає постійного і точного контролю за його концентрацією у крові. Гіпомагніємія, яка розвивається на фоні тривалого застосування циклоспорину А, особливо у пацієнтів із трансплантованою ниркою, теж вимагає постійного контролю і корекції (C. Barton et al., 1997).

Після припинення вживання високу концентрацію циклоспорину А в окремих органах (печінці, нирках, надниркових залозах, підшлунковій залозі) визначають ще протягом декількох місяців. Це пояснюють підвищеним вмістом у цих органах специфічного білка (циклофіліну), через який в організмі і опосередковується його імуносупресивна активність і який проявляє високу афінність до структур цих органів. Останніми роками отримані дані, що активність циклофіліну у людей досить- таки різна, і тому результати конверсії циклоспорину в організмі, його ефективність, а також побічні прояви можуть суттєво відрізнятися (B. Killinger et al., 1989).

Вагомими аргументами для застосування гепарину при лікуванні НС є багатогранність його дії - зменшення ПУ, блокування синтезу альдостерону, пряма інактивація антидіуретичного гормону, інгібіція катехоламінів та зниження чутливості судинних рецепторів до них, зниження темпу прогресування НН, натрійуретичний, діуретичний та гіпотензивний ефекти (Е.Н. Амосова и соавт., 1998).

Гепарин - прямий антикоагулянт, який у комплексі зі сироватковим білком антитромбіном III прямо пригнічує активність факторів II, VII, IX, X, XI, XII і опосередковано (завдяки блокуванню тромбіногенезу) - факторів V, XIII. Крім цього, гепарин збільшує негативний заряд інтими судин, зменшує прокоагулянтну активність тромбоцитарних фосфоліпідів, пригнічує процеси агрегації тромбоцитів.

Монотерапію гепарином для лікування НС застосовують рідко, його, як правило, використовують у комбінації з антиагрегантами або у складі компонентної терапії.

При цьому частіше призначають міні-дози (10000-15000 ОД/добу) або навіть мікродози (1000-2000 ОД/добу) - з метою посилення антикоагулянтного ефекту ендогенного антитромбіну III, попередження тромбіногенезу та його наслідків шляхом блокування «каскаду» згортання крові на етапі дії активованого фактора X. Застосування таких доз гепарину не вимагає проведення спеціальних лабораторних тестів контролю за станом згортальної системи крові.

Гепарин у дозах понад 30000-40000 ОД/добу за відповідного лабораторного контролю застосовують у випадках наявності у пацієнтів із НС локальної судинної гіперкоагуляції або ДВЗ-синдрому, тромбоемболічних ускладнень. У цих випадках контроль гепаринотерапії є обов’язковим.

Досить приблизним і не зовсім точним контрольним тестом є визначення часу згортання цільної крові - дозу гепарину вважають достатньою, якщо через 45 годин після його введення час згортання крові збільшується вдвоє-втричі порівняно з вихідним рівнем.

Більш інформативним показником вважають визначення часу згортання декальцинованої крові або плазми після додавання до них розчину хлористого кальцію - отримана величина повинна перевищувати контрольні в 1,5-2,5 раза.

Точними показниками ефективності гепаринотерапії є визначення часу рекальцифікації безтромбоцитної плазми та тромбінового часу (їх збільшення в 1,52,5 раза), частково активованого тромбопластинового часу (збільшення в 1,5-2 раза), величини тромбоеластографічного показника r + k (збільшення мінімум в 1,5 раза). Після закінчення лікування гепарином (2-3 тижні) рекомендують на 2-3 місяці призначити антикоагулянти непрямої дії (дикумарин, неодикумарин, фенілін, варфарин).

Найбільш детально у нефрологічний практиці вивчена ефективність похідного 4-гідроксикумадину - варфарину, Механізм дії якого пов’язують з інгібіцією синтезу у печінці К-залежних факторів зсідання крові (1.1. Лапчинська, 2001).

В останній час замість гепарину успішно використовують низькомолекулярні гепарини (кальципарин, клексан, фрагмін, еноксипарин, кліварин, фраксипарин), особливо при геморагічному васкуліті, НС, синдромі гіперкоагуляції, за наявності протипоказань до призначення глюкортикоїдів і/або цитостатиків.

Усі вони суттєво відрізняються від гепарину за фармакодинамікою і механізмом дії, маючи ряд переваг. Перш за все, це довша тривалість антитромботичної активності та майже 100 % біодоступність після підшкірного введення. Крім цього, кліренс низькомолекулярних гепаринів більш повільний та рівномірний, вони меншою мірою зв’язуються з білками крові (тромбоцитарним фактором IV, фібронектином і фактором Віллебранда), які нейтралізують їхню антитромботичну активність. Важливим вважають також меншу частоту розвитку тромбоцитопенії, підвищеної проникності судинної стінки, остеопорозу, геморагічних ускладнень (Е.Н. Амосова и соавт., 1998; H. Wolf, 1994).

Фраксипарин вводять по 0,3-0,6 мл/добу підшкірно одноразово у ділянку живота протягом 10-14 днів.

Вивчають і можливість застосування при НС тромболітичних чинників інших поколінь: дволанцюжкого активатора плазміногену урокіназного типу - урокінази та тканинного активатора плазміногену (ТАП). Поряд із даними про ефективність даних препаратів у експерименті, існують окремі повідомлення про їх успішне застосування у клініці (M. Segasothy, 1998).

Антиагреганти (курантил, пентоксифілін (аналоги: трентал, пентогексал, агапурин, пентомер, пентилін), тиклід, аспірин) і далі займають важливе місце в лікуванні НС. Це пов’язано з наявністю у них антиагрегантного, антитромбоцитарного та гіпотензивного ефектів. Індукуючи синтез простациклінів, інтерферону, арахідонової кислоти, вони покращують мікроциркуляцію в нирках, особливо при вихідному зниженні величини КФ.

Питання щодо призначення при НС НПЗП остаточно не вирішене, незважаючи на те, що в клініці констатують їхню протизапальну, антиагрегантну, мембраностабілізуючу дії, нормалізуючий вплив на гіперфільтрацію і навіть сповільнення темпу прогресування мезангіокапілярного ГН (А. Tejani, 1997). Однак в силу наявності у них і нефротоксичного ефекту (зменшення КФ, ефективного ренального кровобігу, екскреції натрію, ефективності діуретиків, підвищення АТ, рівня креатиніну крові, розвиток гіпоренінемічного гіпоальдостеронізму) до призначення цього класу препаратів при НС слід підходити все-таки обережно. Натепер індометацин, як найбільш поширений НПЗП, майже не застосовують при вираженій ПУ. У той же час високі дози індометацину в якості «терапевтичної нефректомії» (И.Е. Тареева, 1999) інколи призначають при НС, який не піддається корекції іншими чинниками.

За даними И.Е. Тареевой (1995), НПЗП слід призначати за умов збереження функції нирок, помірно вираженого НС, відсутності показань до патогенетичної терапії, наявності уремічного перикардиту. За доброї переносимості і ретельного контролю для попередження ускладнень можливе їх тривале (до 6 років) застосування.

Перспективним вважають призначення при НС НПЗП, які здатні селективно інгібувати ЦОГ-ІІ (мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб (О. Вопе et al., 2000).

У літературі є також повідомлення про доцільність призначення при лікуванні НС мембраностабілізаторів (задитен, інтал, димефосфон), особливо у дитячому віці (М.С. Игнатова и соавт., 1991).

Симптоматична терапія НС займає важливе місце. її завданням є ліквідація набряків, Профілактика та лікування ускладнень. При ліквідації набряків враховують загальний стан пацієнта та функцію нирок. Так, наприклад, при НН та вираженій ПУ активна діуретична терапія може сприяти подальшому падінню ОЦК із розвитком гіповолемічного шоку.

Із чотирьох груп діуретиків (тіазиди, фуросемід та етакринова кислота, калій-зберігаючі засоби, осмодіуретики) перевагу віддають фуросеміду (40-400 мг/добу per os, 40-1000 мг внутрішньовенно) та урегіту (50-200 мг per os). За умови відсутності НН до лікування додають тіазиди (гіпотіазид (25-100 мг/добу), бринальдикс (20-80 мг/добу).

Зауважимо, що при поєднаному застосуванні фуросеміду і тіазидів фуросемід краще призначати у період максимального діурезу, викликаного тіазидами, а не навпаки. їхню дію потенціює також еуфілін (2,4 % - 10 мл), який вводять внутрішньовенно на висоті діурезу.

Із калійзберігаючих засобів, дія яких в цілому не характеризується екстремальним діуретичним ефектом, рекомендують призначення спіронолактону (верошпірон 25-300 мг/добу), конкурентних антагоністів альдостерону (тріамтерен 200400 мг/добу) ізольовано або у поєднанні (тріампур, фурмил, фурезис).

У більш пізній гіпопротеїнемічній фазі нефротичних набряків при явищах гіповолемії, яка може бути як per se, так і потенційована призначенням діуретиків, виправдані спроби відновити колоїдно-осмотичну рівновагу крові.

З цією метою застосовують внутрішньовенне введення альбуміну (100-200 мл 5-10 % розчину 2-3 рази на тиждень) або реополіглюкіну (400-800 мл щоденно 34 дні); можна вводити ці засоби почергово.

При рефрактерних масивних набряках з метою надання «поштовху» діурезу рекомендують пероральне вживання 100-150 мл 33 % розчину сірчанокислої магнезії або занурення пацієнта по шию на 2-4 години у сидячу ванну із температурою води 34 °С (K. Miki et al., 1986; Е.И. Таран, 2001).

Резистентність нефротичних набряків є показанням до застосування ізольованої ультрафільтрації. Так, за даними П.В. Клепикова и соавт. (1989), її проведення у пацієнтів із вираженим НС дозволяє за короткий час зменшити ступінь гіпергідратації, причому видалення від 3 до 6 літрів ультрафільтрату не супроводжується втратою білків, електролітними зрушеннями і що особливо важливо - не призводить до наступного компенсаторного зниження діурезу.

Будь-яке інфекційне ускладнення у пацієнта з НС вимагає «агресивної» терапії антибіотиками резерву протягом 10-14 і більше днів.

Актуальним є питання про корекцію гіперліпідемії при НС. Визнаючи її необхідність, більшість дослідників відмічає значну кількість побічних проявів та токсичних ефектів при застосуванні таких гіполіпідемічних чинників, як місклерон, нікотинова кислота, пробукол.

Використовують групу фібратів, особливо останньої генерації - гемофіброзил, безафібрат (M. Elisaf et al., 1993). Нові можливості корекції нефротичної гіперліпідемії, особливо при вираженій гіперхолестеринемії, надає група статинів завдяки мінімальній кількості побічних проявів (C. Wanner et al., 1991; T. Gopler et al., 1997).

Певне значення надають харчовим додаткам у вигляді омега-3-поліненасичених жирних кислот - ейкозопентаєнової, докозопентаєнової (De Fijter et al., 1995).

Терапія нефротичного кризу - складне завдання. Такі пацієнти вимагають ретельного спостереження та інтенсивного лікування.

При тенденції до артеріальної гіпотензії допускають підсолювання їжі або внутрішньовенне введення хлористого натрію. Показані повторні внутрішньовенні введення декстранів, (реополіглюкін - краплинно від 400 до 800-1200 мл /добу 3 дні підряд або через день), при масивних набряках у кінці введення - 80-200 мг лазиксу), білкових розчинів (альбумін), замінників плазми.

Внутрішньовенно вводять глюкокортикоїди (протипоказані при наявності тромботичних ускладнень). Перевагу віддають великим дозам (до 1000-3000 мг/добу протягом 2-3 днів) у поєднанні з антигістамінними засобами (супрастин, тавегіл, діазолін, зиртек, кларитін, телфаст).

Застосовують також дозовану компресію тулуба та водну імерсію - тривалі (12-24 години), високі (занурювання пацієнта по шию) сидячі ванни.

При виникненні перших небезпечних симптомів кризу (висипання на шкірі, біль у животі, розвиток асциту) застосувують великі дози антикінінових (продектин, пармідин) та антикалікреїнових (контрикал) препаратів.

На ділянку еритем накладають компреси з гепариновою та бутадіоновою (метиндоловою) мазями, додатково застосовують бинтування ніг та їх підвищене положення у ліжку.

На Заключення зазначимо, що у комплекс лікувальних заходів при НС включають і відповідну (базисну і симптоматичну) терапію того захворювання, яке призвело до його розвитку, з урахуванням нефротоксичності застосованих чинників.