Нефрологія для сімейного лікаря - О.Й. Бакалюк 2003

Дисметаболічні і токсичні нефропатії
Нирки і подагра

Розглядаючи це питання, не можемо не відмітити вклад в проблему вивчення подагри нашого славетного земляка - професора, чиє ім’я носить Тернопільська медична академія - Івана Яковича Горбачевського. У 1882 році він вперше синтезував сечову кислоту, а в 1889-1891 роках відкрив фермент ксантиноксидазу. Його праці започаткували вивчення метаболізму азотистих сполук і патології пуринового обміну.

Поширеність подагри за останні роки суттєво зросла - спостерігають чіткий паралелізм між рівнем гіперурикемії та кількістю щоденно спожитого м’яса і алкоголю. За даними різних авторів, Подагра зустрічається з частотою 0,04-2,8 % залежно від регіону, гіперурикемія - 1,1-26,2 % (В.А. Насонова и соавт., 1987). Подагрою хворіють переважно чоловіки, у них частіше виявляють і гіперурикемію (5-10:1).

Можливість Ураження нирок при подагрі та гіперурикеміях відома давно. Ці ураження виявляють у 40-75 % пацієнтів із подагрою без клінічних ознак ураження суглобів (О.В. Синяченко и соавт., 1986), а при включенні в програму досліджень пункційної біопсії нирок - у 100 % випадків (О.В. Синяченко, 1990, 1994).

В їх основі знаходяться компенсаторно-пристосувальні реакції організму, які спрямовані на підтримання нормального рівня сечової кислоти в крові. Підкреслимо, що характер і ступінь ураження нирок визначають якість і тривалість життя пацієнтів із подагрою, тому положення про те, що за відсутності подагричного артриту гіперурикемія навряд чи може викликати пошкодження нирок, і що слід вважати недоцільним призначення Лікування при рівні сечової кислоти в крові, нижчому від 0,586 ммоль/л, відкинуте. Натепер гіперурикемією у чоловіків вважають рівень сечової кислоти, який перевищує 0,420 ммоль/л, у жінок - 0,360 ммоль/л (В.А. Насонова, 1997).

Слід враховувати також, що підвищення рівня сечової кислоти в крові на перших етапах розвитку захворювання супроводжується компенсаторною гіперурикозурією, яка вже сама по собі є фактором ризику розвитку хронічного тубуло-інтерстиціального нефриту - при морфологічних та імуногістохімічних дослідженнях ниркових біоптатів у осіб із так званою безсимптомною гіперурикемією виявлені різного ступеня інтерстиціальний фіброз та ознаки імунного нефриту ще до розвитку клінічних проявів подагри (R.E. Rieselbach et al., 1992).

Загалом специфічне ураження нирок при подагрі характеризується відкладанням уратів у просвіті канальців та збиральних трубок, яке поєднується з нагромадженням уратів у вигляді кристалів моноурату натрію, фібробластів-моноцитів, гігантських клітин в інтерстиції (мікротофуси), потовщенням БМ капілярів клубочків. У більш пізніх стадіях спостерігають гіалінізацію клубочків, фіброзування інтерстицію з утворенням некротичних вогнищ. Усі ці неспецифічні зміни є наслідком дії «пускового« фактора (кристала сечової кислоти) на об’єкт - резидентний макрофаг, який постійно присутній в інтерстиції нирок. Активація останнього супроводжується посиленою експресією «пожежних» цитокінів (інтерлейкінів-1, 6, 8, фактора некрозу пухлин альфа), вивільненням хемотаксичних фракцій комплементу (С, С ). Усі ці речовини є потужними стимулами для вторгнення в інтерстицій лейкоцитів різних класів - постійного джерела біологічно активних речовин (ті ж інтерлейкіни-1, 2, 4, 6, 8, фактор некрозу пухлин альфа, трансформуючий фактор росту бета, K. Matsushima et al., 1989; Н.А. Мухин и соавт., 1999), які селективно стимулюють проліферацію фібробластів при одночасній антимітогенній дії на диференційовані клітини. Це проявляється розгальмовуванням реабсорбційної системи у висхідному відділі петлі Генле, підвищенням чутливості рецепторів до дії антидіуретичного гормону, зростанням ОЦК, периферійного судинного опору, активацією симпатичної нервової системи та створенням умов для виникнення АГ (А.С. Донсков и соавт., 1999; J.C. Romero et al., 1988).

Крім суто морфологічних моментів, у патогенезі подагричної нефропатії важливу роль відіграють імунні зрушення. Так, за даними О.В. Синяченка и соавт. (1993), G. Nuki (1993), у пацієнтів із подагрою важкість ураження клубочків корелює зі зменшенням числа Т-лімфоцитів та їх функціональної активності, гіперпродукцією імуноглобулінів класу G, зменшенням синтезу імуноглобулінів класів А та М. Тому за останній час до уже відомих варіантів ураження нирок при подагрі досить аргументовано додано імунокомплексний гіперурикемічний нефрит (М.А. Максимов и соавт., 1986), при якому поряд із ефектом мікрокристалізації і безпосередньої токсичної дії сечової кислоти на канальцевий епітелій виявляють зміни клубочків, характерні для імунокомплексного запалення - світіння імуноглобулінів класу G, С₃-фракції компонента комплементу на БМ капілярів клубочків, субендотеліальні, мезангіальні депозити.

Канальцеві ушкодження частіше виникають при посиленні функціональної активності Т-лімфоцитів та зменшенні синтезу імуноглобулінів класу А; зміни в інтерстиції - при зменшенні в крові вмісту ЦІК та імуноглобулінів усіх класів. Цей дисбаланс посилюється в процесі розвитку НН, перші клінічні ознаки якої виникають через 5-7 років від початку нефропатії (К. Кунев, 1990).

У літературі існують окремі повідомлення, в яких висвітлюють молекулярно-генетичний механізм розвитку подагри - детерміноване порушення процесів репарації ДНК (В.Г. Филиппова и соавт., 1987).

Причин розвитку гіперурикемій багато: збільшення синтезу (власне подагра, гіперурикемії при псоріазі, полікістозі, саркоїдозі, амілоїдозі, хронічному ГН, мієлопроліферативних захворюваннях, застосуванні діуретиків, саліцилатів, цитостатиків, дії алкоголю, свинцю), зменшення екскреції сечової кислоти, збільшення її реабсорбції ізольовано або у поєднанні зі зниженням екскреції (В.Н. Коваленко и соавт., 1994).

Існують різні класифікації подагричної нефропатії. О.В. Синяченко и соавт. (1991) пропонують виділяти наступні типи подагричної нефропатії - уролітіазний, латентний, протеїнуричний, гіпертензивний; В.Н. Коваленко и соавт. (1994) - уратний Нефролітіаз, хронічний інтерстиціальний нефрит; гостру блокаду ниркових канальців.

Уратний нефролітіаз (10-30 % пацієнтів із подагрою) відомий давно. Ще Еразм Роттердамський писав у листі до свого приятеля: «... у тебе подагра, у мене - камені в нирках - ми заручилися з рідними сестрами». Даний вид нефролітіазу виникає в результаті підвищеної екскреції сечової кислоти на тлі стійко кислої реакції сечі. Клініка цього стану добре відома - ниркові коліки з наступною ГУ, відходженням конкрементів або піску. Підкреслимо, що внаслідок доброї розчинності солі сечової кислоти при звичайних методах фіксації сечового осаду можуть не виявлятися.

Діагностика уратного нефролітіазу грунтується на даних клінічних, лабораторних (визначення рівня урикемії, склад сечового осаду) та інструментальних (УЗД, рентгенологічні) методик.

Хронічному інтерстиціальному нефриту при подагрі властиві два типи змін у нирках:

- переважна інфільтрація інтерстицію, його фіброз, атрофія канальців і судинний некроз;

- нагромадження кристалів сечової кислоти в інтерстиції або у просвіті канальців з утворенням мікротофусів.

Зміни у сечі суттєво не відрізняються від таких при інших формах хронічного інтерстиціального нефриту - мікропротеїнурія з тенденцією до зростання, мікроге- матурія (можливі епізоди макрогематурії), ніктурія, зниження концентраційної функції нирок. Приєднання АГ, нерідко з раннім розвитком атеросклерозу судин, азотемії, вираженої ПУ свідчить про розвиток вираженої подагричної нефропатії.

Анкета для діагностики уратного тубулоінтерстицального нефриту запропонована И.М. Балкаровим (1999).

Гострий канальцевий некроз із частковою або повною обструкцією сечовивідних шляхів уратами виникає в результаті кристалізації сечової кислоти в дистальних ниркових канальцях, збиральних трубочках, ниркових мисках. У клініці характерним є розвиток ГНН, інколи з дуже важкими наслідками, зумовлений раптовим виникненням значної гіперурикемії (спровокованої, наприклад, м’ясною їжею, алкоголем, застосуванням масивних доз цитостатиків, діуретиків тощо).

Подагричну нефропатію діагностують відносно легко при типових симптомах подагри. Труднощі виникають за відсутності цих симптомів або тоді, коли подагрична нефропатія є першим (і часто єдиним) проявом подагри. У цих випадках слід установити наявність хоча б одного з типових симптомів, найінформативнішим із яких є селективна гіперурикемія (понад 0,420 ммоль/л у чоловіків та 0,360 ммоль/л - у жінок) у поєднанні зі зниженням кліренсу сечової кислоти, наявністю конкрементів, уратурією, оксалурією, обтяженою спадковістю. Ці ж критерії дозволяють розмежувати інші форми інтерстиціальної нефропатії, ПН, гострий ГН.

Ранніми лабораторними ознаками ураження нирок при гіперурикозурії є мікроальбумінурія (понад 30 мг/добу) та підвищення в сечі рівня N-ацетил-бета- D-глюкозамінідази (понад 5 од/л, М.В. Лебедева и соавт., 1998).

Лікування подагричної нефропатії. Загалом сама по собі гіперурикемія не викликає подагри, і на сьогодні не зовсім зрозуміло, чому за одного і того самого рівня сечової кислоти у крові подагра розвивається у одних осіб і не розвивається в інших. І все-таки недооцінка цього фактора ризику, як вказано вище, є досить небезпечною.

Провідне значення при лікуванні подагри і подагричної нефропатії має дієта, завданням якої є максимальне обмеження надходження в Організм пуринів.

При подагрі дозволяють: молоко і молочнокислі продукти, масло, вегетаріанські борщі і супи, молочні і фруктові супи, білий і чорний хліб, макаронні та круп’яні вироби (каші, пудинги, бабку), овочі (салати, вінегрети, соки, тушковані, смажені та сушені овочі), фрукти й ягоди (компоти, киселі, соки), чай, горіхи, цукор, варення, сало, Кров’янку, капусту, картоплю, огірки, моркву, цибулю, томати, диню, кавуни, суниці; обмежують: яйця, варене м’ясо, рибу, яблука, абрикоси, виноград, оливкові, груші, персики, вишні, апельсини; не рекомендують: ковбасні вироби (особливо ліверні), печінку, нирки, мозок, Язик, телятину, гусяче та качаче м’ясо, баранину, шпроти, сардини, кільку, тріску, судака, щуку, оселедці, м’ясні та рибні бульйони, соуси, консерви, копчені та гострі закуски, спеції (хрін, гірчицю, перець), малину, шпинат, щавель, кольорову капусту, ревінь, бобові (горох, квасолю), гриби (білі, шампіньйони), натуральну каву, какао, алкоголь.

А.Я. Губергріц та співавт. (1989) пропонують одноденне меню для пацієнтів із подагрою: натщесерце - подігріта лужна мінеральна Вода (100 мл) або відвар шипшини (100 мл); перший сніданок - рідка вівсяна каша на молоці (150 г) і молоко (200 мл); другий сніданок - томатний сік (200 мл); обід - овочевий суп (150 г) і молочний кисіль (150 г); підвечірок - морквяний сік (200 мл); вечеря - рисова каша на молоці (150 г), компот із фруктів (180 г); перед сном - кефір (200 г) або чай із молоком без цукру (180 г). Корисним при подагрі вважають проведення розвантажувальних днів (1 раз на тиждень) - сирно-кефірних, молочно-кефірних, овочевих.

Антиподагричні препарати за механізмом дії поділяють на урикостатичні (зменшують синтез сечової кислоти) та урикозуричні (блокують процес реабсорбції сечової кислоти в ниркових канальцях).

Найбільшого розповсюдження із групи урикостатичних препаратів набув алопуринол (мілурит, цилорик, цилоприм, апурин, гранумет) - інгібітор ксантиноксидази, гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази та оротидил-декарбоксилази. Його початкова доза складає 300 мг/добу (рідко - 400-600 мг/добу), підтримувальна - 100 мг/добу. Лікування алопуринолом найбільш показане при вираженій гіперурикемії, подагричній нефропатії з НН, уратних каменях.

Тіопуринол - дериват алопуринолу - інгібує глютамін-гуанін-фосфорибозил-трансферазу і застосовується в дозі 300-400 мг/добу.

Гепатокаталаза менш ефективна, ніж алопуринол, її добова доза складає 10000-25000 ОД внутрішньом’язово 2-3 рази на тиждень.

Оротова кислота пригнічує активність 5-фосфорибозилпірофосфату - ферменту, який регулює швидкість утворення піримідинових нуклеотидів - теж «будівельного матеріалу» для нуклеїнових кислот. Вона одночасно має і помірний гіпохолестеринемічний ефект, її добова доза - 2-5 г; терапію звичайно проводять курсами по 20-30 днів 4-5 разів на рік. Оротова кислота не може служити замінником алопуринолу, однак, суттєво потенціюючи його дію, часто використовується за необхідності зменшення добової дози останнього (В.К. Гринь, 1998).

Певне зменшення урикемії досягається завдяки фітотерапії (картопляно- селерний відвар) (О.В. Синяченко, 2001).

Серед урикозуричних чинників відзначимо сульфопіразон (антуран), бенемід, етамід, нормурат, пробенецид, бензбромарон, бензйодарон, кебузон, трибузон.

Антуран призначають у добовій дозі 200-400 мг, бенемід - 0,5-2,0 г, етамід - 2,1 -2,8 г, нормурат - 100 мг.

Добре блокує процес реабсорбції сечової кислоти і пробенецид. Його призначають у добовій дозі 500 мг з поступовим збільшенням дози до 1000 мг/добу за умови достатнього наводнення організму (J. Canoso et al., 1996).

Застосування всіх урикозуричних засобів слід обов’язково поєднувати з достатнім (2-3 л/добу) вживанням олужнювальних розчинів. Для олужнення сечі рекомендують щоденне вживання 1 -2 лимонів, лужні мінеральні води, блемарен (до складу блемарену фірми Esparma, ФРН входять лимонна кислота, бікарбонат калію, цитрат натрію). Необхідно зазначити, що олужнення сечі протипоказане у випадку загострення ПН.

Вибір препарату визначають типом і ступенем важкості гіперурикемії, функціональним станом нирок. При метаболічному типі гіперурикемії та достатній урикозурії препаратами вибору є урикодепресивні засоби, у тому числі антагоніст пурину - азатіоприн, при нирковому типі - урикозуричні (за відсутності сечокам’яної хвороби, виразкової хвороби шлунка або дванадцятипалої кишки, захворювань печінки, подагричної нефропатії). В останніх випадках застосовують тільки урикодепресивні препарати. В осіб, які не переносять алопуринол або пробенецид (пацієнти похилого віку, із ХНН, серцевою недостатністю), цілком обгрунтованим є призначення колхіцину в дозі 0,6 мг/добу (J. Canoso et al., 1996), оскільки воно забезпечує надійну профілактику гострих нападів подагри.

У літературі є вказівки на доцільність використання в комплексному лікуванні подагри ентеросорбції, яка має за мету зменшення процесу реабсорбції сечової кислоти в шлунково-кишковому тракті (А.А. Матулис и соавт., 1987; О.В. Синяченко, 2001).

Вкажемо на перспективні напрямки лікування подагричної нефропатії.

1992 року M. Nakashima et al. повідомили, що один із гіпотензивних препаратів нового покоління - блокатор рецепторів першого типу до АТ-ІІ козаар - має, поряд із гіпотензивним, і гіпоурикемічний, і урикозуричний ефекти. Ці ефекти козаару доведені як для об’ємзалежних, так і для об’ємнезалежних пацієнтів із АГ. Механізм дії цього препарату до кінця не визначений, однак констатовано, що збільшення екскреції сечової кислоти (без розвитку гострої блокади нирок) характерно тільки для козаару, його метаболіт Е-3174 таким ефектом не володіє. Ці дуже важливі ефекти козаару є надзвичайно вигідними для лікування подагричної нефропатії з точки зору одночасного впливу на АГ, гіперурикемію та урикозурію.

Лікування уратного нефролітіазу і хронічного інтерстиціального нефриту проводять за загальними принципами. Обов’язковою умовою попередження і лікування гострого канальцевого некрозу та гострої уратної блокади нирок є досягнення максимальної розчинності кристалів сечової кислоти шляхом їх інтенсивного розведення (достаній питний режим), олужнення (див. вище + застосування цитросоди, рідше - ацетозаміду - інгібітора карбоангідрази) та виведення (фуросемід) сечі (И.М. Балкаров и соавт., 1990). При виникненні ГНН методом вибору повинен бути ранній гемодіаліз.

Накінець підкреслимо, що навіть адекватна корекція урикемії на стадії сформованого ураження нирок не може радикальним чином вплинути на його перебіг, тому профілактичні заходи відіграють тут вирішальну роль.