Туберкульоз - І.Т.П'ятночка 2005

Лікування туберкульозу
Антимікобактеріальні препарати

Антимікобактеріальна терапія є основним методом Лікування хворих на туберкульоз різних органів і систем. За ефективністю антимікобактеріальні препарати поділяють на три групи. До І (А) найефективнішої групи відносять ізоніазид і рифампіцин. До ІІ (В) групи препаратів середньої ефективності відносяться стрептоміцин, піразинамід, амікацин, канаміцин, флориміцин, етамбутол, етіонамід, протіонамід, циклосерин, офлоксацин, ципрофлоксацин, капреоміцин. До ІІІ (С) групи найменш ефективних хіміопрепаратів належать ПАСК і тіоацетазон.

Найактивнішими антимікобактеріальними препаратами вважають ізоніазид, рифампіцин, потім стрептоміцин і піразинамід. Ефективність препаратів оцінюють за їх бактеріостатичною чи бактерицидною активністю, здатністю проникати через клітинні та тканинні мембрани; дією на МБТ, розміщені внутрішньоклітинно і на МБТ, що швидко розмножуються та на персистуючі форми. Бактерицидна дія в терапевтичних дозах властива лише рифампіцину.

Загалом протитуберкульозні препарати поділяють на ряди, кожному препарату відповідає міжнародний символ (табл. 5).

Ізоніазид (Isoniazidum) - основний представник групи гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), найефективніший серед усіх антимікобактеріальних препаратів, строго специфічний лише проти МБТ, добре проникає через клітинні та тканинні мембрани і через гематоенцефалічний бар’єр. Ізоніазид діє на МБТ розміщені поза- і внутрішньоклітинно, на МБТ що швидко розмножуються і в меншій мірі на ті, що повільно розмножуються. Механізм дії препарату зумовлений блокуванням або інактивацією ферментів і коферментів мікробної клітини, що призводить до порушення білкового обміну, синтезу ДНК, РНК і фосфоліпідів, а також окисно-відновних процесів МБТ. Ізоніазид швидко всмоктується після перорального прийому і через 1,5-3 години спостерігається максимальна концентрація препарату в крові. Протягом 12 годин ізоніазид виводиться з сечею.

Таблиця 5 Назви протитуберкульозних препаратів та їх скорочення

Ізоніазид випускають в таблетках по 0,1 г, 0,2 г, 0,3 г, а також в ампулах по 5 мл 10 % розчину. Добова доза препарату 8-10 мг/кг, для дорослого 0,3-0,6 г, після їди, призначається одноразово чи за два прийоми. Ізоніазид можна вводити внутрішньовенно, внутрішньом’язово і в аерозолях.

Побічна дія та ускладнення ізоніазиду: головний біль, запаморочення, порушення сну, ейфорія, зниження пам’яті, кардіалгія, артралгія, гепатит, периферичний неврит, гіперчутливість, психоз, судоми, алергічні висипання, гінекомастія, менометрорагія. Профілактика нейротоксичних ускладнень - Вітаміни В₁, В₆.

Похідні ізоніазиду: фтивазид (Phthivazidum), 0,5 г три рази на день (30-40 мг/кг); метазид (Methazidum) по 0,3 г тричі на день (20 мг/кг); ларусан (Larusanum) по 0,5 г 2-3 рази на день, а також салюзид (Saluzidum) по 0,5 г 2-3 рази на день (20 мг/кг). Салюзид випускають в ампулах у вигляді 10 % чи 5 % розчину для ендобронхіального і внутрішньоплеврального Введення.

Рифампіцин (Rifampicinum) - напівсинтетичний антибіотик із широким спектром дії. Препарат має виражену бактеріостатичну активність щодо МБТ, які розміщені позаклітинно і в клітинах, а також на ті, що швидко і повільно розмножуються. Добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр, в різні Тканини організму, ділянки специфічного ураження, казеоз. Пік концентрації рифампіцину в крові настає через 1,54 години після його прийому, а бактеріостатична концентрація препарату в крові зберігається понад 12 годин. Механізм туберкулостатичної дії рифампіцину полягає в пригніченні синтезу рибонуклеїнової кислоти мікобактерій туберкульозу, блокуючи РНК-полімеразу.

Випускається рифампіцин в капсулах по 0,15 г, 0,3 г і в ампулах. Добова доза - 8-10 мг/кг, в середньому для дорослого 0,45-0,6 г одноразово перорально за 30 хвилин до прийому їжі. Рифампіцин можна вводити внутрішньовенно краплинно і ендобронхіально.

Побічна дія та ускладнення: гіпертермія, риніт, міалгія, артралгія, диспептичні розлади, обструктивні дихальні порушення, шкірні висипання, гематологічні ускладнення (гемоліз еритроцитів), геморагії, гепатит, печінково-ниркова недостатність, анафілактичні реакції.

При лікуванні ізоніазидом і рифампіцином можливі гепатотоксичні реакції. З профілактичною метою призначають гепатопротектори (вітаміни, карсил, есенціале, легалон, тіотриазолін), антиоксиданти (токоферол ацетат, галаскорбін) і гіпоксанти (кальцію пангамат, пірацетам), вітаміни В₁, В₆, С.

При нерегулярному прийомі рифампіцину можуть утворюватися антитіла до препарату, що може призвести до гемолізу еритроцитів, гострої ниркової чи нирково-печінкової недостатності. В таких випадках рифампіцин негайно відміняють, призначають кортикостероїдні гормони, застосовують гемодіаліз. Рифампіцин протипоказний при гепатитах, захворюваннях нирок.

Rp.: Rifampicini 0,15

D. t. d. № 30 in caps.gelat.

S. По 4 капсули одноразово

за півгодини до прийому їжі

Група стрептоміцину: стрептоміцину сульфат (Streptomycini sulfas), дигідрострептоміцину сульфат (Dihydrostreptomycini sulfas), стрептоміцину хлоркальцієвий комплекс (Streptomycini et calcii chloridum). Усі вони антибіотики, серед яких найчастіше застосовують стрептоміцину сульфат. У терапевтичних дозах діє бактеріостатично лише на МБТ, що швидко розмножуються і розміщені позаклітинно. Стрептоміцин гальмує окисні процеси і синтез білка в бактеріальній клітині внаслідок зв’язування транспортної РНК. В процесі лікування стрептоміцином активізується фагоцитоз, утворення грануляційної тканини, а в процесах загоєння переважає фібротизація та інкапсуляція специфічних вогнищ.

Пік концентрації стрептоміцину в крові після внутрішньом’язового введення настає через 2 години. Добова доза стрептоміцину 15-20 мг/кг (в середньому для дорослого 0,75-1,0 г). Крім внутрішньом’язового введення, препарат можна вводити внутрішньоплеврально, ендобронхіаль- но, в аерозолях. Для ендолюмбального введення використовують лише хлоркальцієвий комплекс стрептоміцину в дозі 0,1-0,2 г.

Побічна дія та ускладнення: аналгезуюча дія з гіперемією і висипаннями на шкірі й слизових оболонках, набряк Квінке, бронхоспазм, анафілактичний шок, нейротоксичність,ототоксичність, нефротоксичність, кардіотоксична дія.

При анафілактичному шоку внутрішньовенно краплинно вводять норадреналін, преднізолон; при бронхоспазмі - еуфілін. З метою профілактики ототоксичних ускладнень призначають кальцію пантотенат по 0,4 г два рази на день або 2 мл 20 % розчину 2 рази на добу внутрішньом’язово.

Rp.: Streptomycini sulfatis 1,0

D.t.d. № 30

S. Для внутрішньом’язового введення вміст флакона розчинити в 3 мл 0,25 % розчину новокаїну.

Канаміцину сульфат (Kanamycini sulfas) відноситься до аміноглікозидних антибіотиків. Бактеріостатична дія на МБТ нижча, в порівнянні зі стрептоміцином, а токсичність - вища. Механізм туберкулостатичної дії на МБТ аналогічний стрептоміцину, дози і способи введення, побічна дія та ускладнення (ототоксичність і нефротоксичність).

Rp.: Kanamycini sulfatis 1,0

D.t.d. № 30

S. Для внутрішньом’язового введення вміст флакона розчинити в 3 мл 0,25 %> розчину новокаїну.

Флориміцину сульфат (Florimycini sulfas) або віоміцин (Viomicyni sulfas) - антибіотик, близький за своїми властивостями до стрептоміцину і канаміцину, проте його бактеріостатична активність на МБТ нижча, а токсичність більша. Флориміцин діє на МБТ, стійкі до стрептоміцину і канаміцину, проте бактерія резистентна до флориміцину є одночасно нечутливою до обох антибіотиків. Отже, ці антибіотики призначають в певній послідовності: стрептоміцин, канаміцин, флориміцин.

Rp.: Florimycini sulfatis 1,0

D.t.d. № 30.

S. Вміст флакона розчинити в 3 мл 0,25 % розчину новокаїну і вводити внутрішньом'язово один раз на добу.

Капреоміцин (Capreomycinum) - антибіотик, що продукується грибами Streptomyces capreolus. Форма випуску: флакон по 0,5 і 1 г. Фармакологічні властивості. Капреоміцин діє на мікобактерії туберкульозу, особливо на стійкі до інших антибактеріальних препаратів і мало активний щодо інших мікроорганізмів. Після внутрішньом’язового введення максимальний вміст у крові спостерігається через 1 год., утримується він протягом 2-3 год., а через 24 години препарат повністю елімінується.

Призначають при всіх клінічних формах і локалізаціях туберкульозу. Вводять внутрішньом’язово в дозі 0,015-0,02 г/кг (приблизно 1 г на добу) щодня протягом 2 місяців, потім - двічі на тиждень до завершення лікування. Дітям його вводять з розрахунку 0,015 г/кг.

Протипоказання, застереження, побічна дія та ускладнення такі, як стрептоміцину.

Офлоксацин (Ofloxacin). Синоніми: таривід, офлоксин, ципрофлоксацин, заноцин. Форма випуску: таблетки по 0,2 г, флакони по 100 мл (0,2 г у флаконі). Фармакологічні властивості. Офлоксацин - антибіотик широкого спектру дії, в тому числі і на мікобактерії туберкульозу. Період напіввиведення з організму - 6 годин. Призначають при всіх клінічних формах і локалізаціях туберкульозу з розрахунку 0,0080,015 г/кг на добу. Середні дози: разова - 0,5-1 г, добова - 0,5-1 г.

Протипоказання: підвищена чутливість до офлоксацину, Епілепсія; вагітним жінкам, що годують груддю, дітям і підліткам із незавершеним ростом скелету.

Застереження. Не рекомендується приймати офлоксацин разом із ліками, що знижують кислотність шлункового вмісту (антациди).

Побічна дія та ускладнення. Алергічні реакції у вигляді висипання на шкірі, набряку обличчя, голосових зв’язок, можливий шок. В окремих випадках спостерігаються: біль у животі, нудота, блювання, пронос, головний біль, запаморочення, порушення сну, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.

Етамбутол (Ethambutolum) - хіміосинтетичний протитуберкульозний препарат, який пригнічує лише МБТ, що швидко розмножуються, розміщені поза- і внутрішньоклітинно. Механізм дії етамбутолу на МБТ полягає у блокуванні та виключенні з обмінних процесів іонів магнію та пригніченні синтезу нуклеїнових кислот. Препарат добре всмоктується з травного каналу в Кров, в якій максимум його концентрації створюється через 3-4 години і бактеріостатична активність утримується протягом 6 годин.

Випускають етамбутол у таблетках у дозі 0,1 г, 0,2 г і 0,4 г. Добова доза - 20-25 мг/кг, середня доза для дорослого від 0,8 до 1,6 г, одноразово після сніданку.

Побічна дія та ускладнення: ретробульбарний неврит із зниженням гостроти і звуженням поля зору на зелене і червоне світло, біль і різь в очах, парестезії, запаморочення, епілетиформні явища, гепатит, висип.

Перед призначенням і в процесі лікування етамбутолом систематично перевіряють функцію зорового аналізатора. При необхідності призначають токоферолу ацетат по 1 капсулі (0,05-0,1) 1-2 рази на день. Препарат протипоказаний при захворюваннях очей, передусім - невриті та ретиніті.

Rp.: Tab. Ethambutoli 0,4 № 100

 D. S. По 3 таблетки на день одноразово, після прийому їжі.

Піразинамід (Pyrazinamidum) - специфічний хіміопрепарт, який діє лише на МБТ, причому і в кислому середовищі, тобто в казеозі. Піразинамід активніший стосовно фагоцитованих МБТ, порівняно з розміщеними позаклітинно. При застосуванні препарату в процесі комбінованої хіміотерапії значно зменшується ризик рецидивів, оскільки він діє на МБТ, що повільно розмножуються в макрофагах. Механізм туберкуло-статичної дії піразинаміду полягає в пригніченні споживання кисню МБТ.

Препарат добре всмоктується в травному тракті, максимальна концентрація в крові настає через 3 години після прийому; має добрі дифузійні властивості; проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Форма випуску в таблетках по 0,5 г. Добова доза 25-30 мг/кг (для дорослого - по 1,5 г одноразово або 1 г два рази на день) після їди.

Побічна дія та ускладнення: диспептичні розлади, артралгія, розлади гемостатичної функції крові, алергічні дерматити, гіпертермія, гепатотоксична дія. Для попередження токсичних уражень печінки призначають гепатопротектори, вітаміни В₆, В₁₂.

Піразинамід протипоказний при тяжкому діабеті, захворюваннях печінки, подагрі.

Rp.: Tab. Pyrazinamidi 0,5 № 100

D. S. По 3 таблетки на день одноразово, після прийому їжі.

Морфазинамід (Morphazinamidum). Антимікобактеріальний препарат, близький до піразинаміду. Але за силою дії перевищує його. Застосовують у дозі 2-3 г на добу в комбінації з іншими антимікобактеріальними препаратами.

Фармакологічні властивості, застосування, показання, протипоказання, застереження, побічна дія та ускладнення такі самі, як і піразинаміду.

Етіонамід (Ethionamidum) i протіонамід (Protionamidum) є хіміосинтетичними препаратами, подібними за хімічною структурою і механізмом дії, яка проявляється лише щодо МБТ. Бактеріостатична активність етіонаміду в 10 разів нижча, порівняно з ізоніазидом.

Механізм дії етіонаміду полягає в гальмуванні проникнення сірки, фосфору і вуглецю в білок і ДНК мікробної клітини, порушується синтез білка, що призводить до затримки розмноження МБТ. Препарат добре діє в кислому середовищі, пригнічує МБТ, які швидко розмножуються, розташовані позаклітинно і в клітинах. Пік концентрації в крові настає через 3-6 годин після перорального прийому. Форма випуску в таблетках по 0,25 г. Добова доза 10-12 мг/кг (для дорослих - 0,75 г одно разово на день) після їди. У флаконах по 0,5 г етіонаміду хлорид, для внутрішньовенного краплинного введення.

Побічна дія: диспептичні явища, головний біль, порушення сну, неврити, депресія, психічні розлади, кардіалгія, гепатит, ендокринні розлади (гінекомастія, імпотенція, маткові кровотечі), пелагроподібні явища, пігментація і злущення шкіри, випадання волосcя, алергічні реакції. Для попередження побічної дії етіонаміду одночасно призначають нікотинамід, вітаміни групи В, обволікаючі засоби.

Етіонамід протипоказний при гепатитах, захворюваннях травного тракту, під час вагітності (через тератогенну дію).

Циклосерин (Cydoserinum) - синтетичний антибіотик широкого спекру дії, який затримує ріст більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, спірохет. Бактеріостатична активність циклосерину на МБТ у 10 разів нижча, порівняно зі стрептоміцином. Механізм дії циклосерину полягає в порушенні білкового обміну мікобактерій внаслідок блокування піридоксальфосфату. Крім цього, зв’язує ряд мікроелементів, що відіграють важливу роль як каталізатори процесів окислення. Циклосерин діє на МБТ, що швидко розмножуються і на ті, що розміщені внутрішньо- і позаклітинно.

Препарат швидко всмоктується і пік його концентрації в крові настає через 3-4 години, добре проникає в різні органи і тканини. Циклосерин випускають у формі таблеток по 0,25 г. Добова доза - 10-20 мг/кг (для дорослого - 0,25 г три рази на день), приймають перед їжею.

Побічна дія: функціональні порушення центральної нервової системи, нервово-психічні розлади, головний біль, порушення сну, депресія, галюцинації, психози, судоми, периферичні неврити, кардіалгія, диспептичні розлади.

З метою попередження і ліквідації побічної дії циклосерину, призначають глютамінову кислоту, вітаміни В₁, В₆ і АТФ.

Rp.: Tab. Cycloserini 0,25 №30

S. По 1 таблетці 3 рази на день перед прийомом їжі.

Натрію пара-аміносаліцилат (Natrii paraaminosalicylas) або ПАСК -натрій - специфічний протитуберкульозний препарат.

Форма випуску: порошок і таблетки по 0,5 г; 3 % розчин у флаконах по 250-500 мл. ПАСК натрію пригнічує ріст мікобактерій туберкульозу. Пік концентрації в крові у випадку приймання всередину настає через 2 год., а через 8 год. спостерігають лише сліди препарату. Призначають при всіх клінічних формах і локалізаціях процесу з розрахунку 0,15-0,2 г/кг на добу. Середні дози: разова - 4-12 г, добова - 9-12 г. Внутрішньовенно вводять 300-500 мл 3 % розчину ПАСК натрію.

Протипоказання: хвороби нирок, печінки, крові, гіпофункція щитовидної залози, серцево-судинна недостатність III ступеня, виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки, підвищена чутливість до ПАСК.

Побічна дія та ускладнення. Диспептичні розлади, алергія, анемія, гепатит, агранулоцитоз, гіпотиреоз, біль в ділянці серця.

БЕПАСК (Bepasum) - пара-бензоїламіносаліцилат кальцію.

Форма випуску: таблетки, порошок по 0,5 г. Фармакологічні властивості, застосування, протипоказання, побічна дія та ускладнення аналогічні ПАСК.

В теперішній час препарат застосовують дуже рідко через незначну бактеріостатичну активність по відношенню до МБТ і часті побічні реакції.

Тіоацетазон (Thioacethazonum) - хіміосинтетичний препарат із слабкою бактеріостатичною активністю і доволі високою токсичністю. Механізм дії тіоацетазону полягає у пригніченні активності амінооксидази і порушенні обмінних процесів мікроба, препарат діє лише на МБТ, що швидко розмножуються.

Після перорального прийому препарат швидко всмоктується і пік концентрації настає через 2 години. Тіоацетазон найбільш ефективний при туберкульозі слизових оболонок, лімфатичних вузлів, шкіри. Випускається в таблетках по 0,025 г і по 0,05 г. Добова доза 2-2,5 мг/кг для дорослого, по 0,05 г два-три рази на день. Для ендобронхіального і аерозольного введення застосовують розчинний тіоацетазон - солютизон в ампулах по 2 мл 2 % розчину.

Побічна дія: гепатотоксичність і нейротоксичність, диспептичні явища, алергічні реакції, запаморочення; нерідко пригнічує кровотворення, що може проявлятися лейкопенією, тромбоцитопенією і агранулоцитозом.

Тіоацетазон протипоказаний при захворюваннях печінки, нирок, кровотворних органів, цукровому діабеті.

В теперішній час при лікуванні хворих на туберкульоз використовують: флуренізид, рифабутин, рифапентин, а також, пефлоксацин і ломефлоксацин (з групи фторхінолонів), рокситроміцин, азитроміцин і кларитроміцин (із групи макролідів), амікацин (з групи аміноглікозидів). Комбіновані антимікобактеріальні препарати: макокс і майрін.

Rp.: Rifabutini 0,15

D. t.d. № 50in caps.gelat.

S. По 4 капсули одноразово за півгодини до їди.

Rp.: Tab. «Rifapentini»№50

D. S. По 1 таблетці 2рази на тиждень (за півгодини до їди).

Rp.: Tab. Flurenizidi 0,15 № 50

D. S. По 4 таблетки одноразово на добу.

Rp.: Tab. Lomefloxacini 0,5 № 50

D. S. По 1 таблетці 2 рази на день.

Rp.: Tab. Roxitromycini 0,15 № 50

D. S. По 1 таблетці 2 рази на день.

Rp.: Tab. Azithromycini0,25 №50

D. S. Перший день 2, наступні 3-4 дні по 1 таблетці на день.

Rp.: Amicacini sulfatis 0,5

D.t.d. № 30

S. Вміст флакона розчинити у 200 мл 5 % розчину глюкози чи ізотонічного розчину і вводити внутрішньовенно 2 рази на добу.

Rp.: Amicacini sulfatis 0,5 D.t.d. № 30

S. Вміст флакона розчинити у 2 мл стерильної води для ін'єкційі вводити внутрішньом’язово 2 рази на добу.

Майрін випускається в таблетках, кожна з яких містить етамбутолу 225 мг, рифадину 120 мг, ізоніазиду 60 мг і піразинаміду 300 мг. Середня добова доза 5 таблеток.

Rp.: Tab. «Mayrini-П» №40

S. По 5 таблеток одноразово за 1-2 години до прийому їжі.

Макокс випускається в таблетках, кожна з яких містить 225 мг рифампіцину, 750 мг піразинаміду, 150 мг ізоніазиду. Середня добова доза для дорослих 2 таблетки.

Rp.: Tab. «Makokc ZH» №30

S. По 2 таблетки на день одноразово за 1-2 години до прийому їжі.

Офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, рокситроміцин, азитроміцин і кларитроміцин з успіхом використовують в поєднанні з туберкулостатиками, передусім рифампіцином та ізоніазидом. При прогресуванні туберкульозного процесу на тлі лікування антимікобактеріальними препаратами застосовують амоксицилін-клавуланову кислоту або тієнам.

Rp.: Timern 0,5 g D. t. d № 20

S. Вміст флакона розчинити у 2-3 мл розчинника, до якого добавити 1мл 2 % лідокаіну і вводити внутрішньом'язово 2 рази на добу.

Rp.: Tienam 120 ml D.t.d. № 20

S. Розчинити в 200 мл ізотонічного розчину і вводити внутрішньовенно 2 рази на добу.

Rp.: Tab. Amoxiclavi 625mg № 40

S. По 1 таблетці 3 рази на день після іди.

Останніми роками погіршується ефективність лікування хворих на туберкульоз. Зменшується частота припинення бактеріовиділення і загоєння порожнин розпаду. Однією з причин цього є резистентні, або стійкі, форми туберкульозу. Доведено, що схеми лікування, запропоновані ВООЗ найоптимальніші та найефективніші для лікування різних категорій хворих, в тому числі й хворих на резистентний туберкульоз. Однак, ці схеми при різних клінічних формах туберкульозу, в тому числі хіміорезистентному, потребують суттєвої корекції, лікар може змінювати їх в залежності від чутливості МБТ до антимікобактеріальних препаратів та від режимів попереднього лікування.

У таблицях 6-8 представлені добові дози основних і резервних протитуберкульозних препаратів, які застосовуються для лікування хворих на туберкульоз.

Таблиця 6 Протитуберкульозні препарати І ряду, які використовують для лікування вперше виявлених хворих на Туберкульоз легень та рецидиви захворювання

Примітка. * Рекомендовані дози призначають на один прийом.

Таблиця 7 Протитуберкульозні препарати II ряду, які використовують для лікування всіх категорій хворих, у яких визначена резистентність до протитуберкульозних препаратів I ряду або їх погана переносимість

Таблиця 8 Інші протитуберкульозні препарати, які можна використовувати як резервні у хворих усіх категорій при резистентності до препаратів I та II ряду, або їх непереносимості