Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія) - Посохова К.А., Вікторов О.П. 2005

Хлорамфеніколи (феніколи)

Представниками цієї групи антибіотиків є хлорамфенікол (левоміцетин), синтоміцин та тіамфенікол.

Левоміцетин використовується у клініці близько 60 років.

Механізм дії. Діє на синтез білка у мікробних клітинах, пригнічуючи фермент пептидилтрансферазу, який сприяє елонгації поліпептидного ланцюга на рибосомах. Має бактеріостатичну активність відносно більшості мікроорганізмів. На деякі бактерії (S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae) діє бактерицидно.

Спектр антибактеріальної активності широкий. Активний відносно грампозитивних (стафіло- і стрептококи) і грамнегативних коків (гонококи, менінгококи), багатьох бактерій (кишкова і гемофільна палички, сальмонели, шигели, клебсієли, серації, ієрсинії, протей), рикетсій, спірохет, хламідій. Проявляє активність відносно штамів збудників, стійких до пеніциліну, стрептоміцину, сульфаніламідів.

У літературі останніх років є повідомлення про невисоку чутливість, нерідко резистентність (20-60 % випадків), до левоміцетину ряду штамів шигел, сальмонел, особливо S. thyphimurium, що, очевидно, зв’язано з тривалим, часто неконтрольованим застосуванням препарату. У грампозитивних коків, менінгококів, нейсерій рівень резистентності до хлорамфеніколу не перевищує 1 %.

Фармакокінетика. Біодоступність левоміцетину, який є високо ліпофільною сполукою, при застосуванні всередину більша, ніж при парентеральному введенні його ефірів, і становить 90 %. Латентний період при пероральному застосуванні дорівнює 20 хв. Легко проникає у рідини і Тканини організму, в тому числі через гематоенцефалічний бар’єр. Найвищі концентрації препарату визначаються у тканині печінки та нирок, у сечі. У плевральній, перитонеальній та синовіальній рідинах він міститься в концентраціях 30-50 % від сироваткової, у лікворі - 20-50 % (при менінгіті - 5090 %). До 90 % препарату метаболізується у печінці шляхом відновлення і глюкуронідації. Левоміцетин виділяється переважно через нирки: 5-15 % - у незміненій формі, 80 % - у вигляді неактивних метаболітів. При порушеннях функції печінки Т_1/2 левоміцетину може збільшуватись до 5-11 год (звичайно, він становить 1,5-3 год). У зв’язку з незрілістю функції печінки та нирок у новонароджених дітей, особливо у недоношених, Т_1/2 левоміцетину в них може зростати до 24 год (у перші дні після народження), до 10 год (у віці 10 днів-4 тижні), до 6-7 год (у старшому віці).

Показання до застосування. Левоміцетин для системної дії (всередину, в/м, в/в) використовують лише як засіб резерву у випадках, коли менш токсичні антибіотики не ефективні або протипоказані. Він може бути застосований при:

- бактерійному менінгіті, спричиненому H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, в тому числі у новонароджених та недоношених дітей;

- абсцесі мозку, який викликаний B. fragilis та іншими чутливими патогенами;

- черевному тифі, паратифі, дизентерії за умови, що у даному регіоні 80 % штамів цих збудників чутливі до левоміцетину;

- бруцельозі, туляремії, чумі;

- висипному тифі та інших рикетсіозах;

- тяжких гнійно-септичних процесах, в тому числі у черевній порожнині та порожнині малого таза;

- анаеробній інфекції, газовій гангрені;

- плямистій лихоманці Скелястих гір, Ку-лихоманці.

Левоміцетин призначають іноді місцево: при гнійно-запальних процесах шкіри та м’яких тканин, тріщинах сосків у матерів- годувальниць, бактерійних інфекціях очей (трахома, кон’юнктивіт, блефарит, кератит).

Препарат застосовують всередину у дозі 0,25-0,75 г через кожні 6 год. Для парентерального Введення його використовують у вигляді хлорамфеніколу сукцинату натрієвої солі. Останній препарат є фармакологічно неактивним. Для прояву антимікробної дії необхідний його попередній гідроліз із вивільненням активного левоміцетину, який відбувається у плазмі крові, печінці, нирках та легенях. Швидкість гідролізу препарату, яка визначає інтенсивність його антимікробної дії, істотно варіює, особливо у новонароджених та в дітей раннього віку. Тому, за необхідності призначення їм левоміцетину, кожних 48 год треба контролювати його рівень у плазмі крові, який не повинен перевищувати допустимі величини (25-30 мг/л).

Побічна дія. Левоміцетин проявляє токсичний вплив на систему крові. Може розвиватись гіпохромна анемія в зв’язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5 днів від початку Лікування): супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня гемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові. Левоміцетин може також бути причиною виникнення нейтропенії, тромбоцитопенії (розвиваються частіше на 10-14-й день лікування). Вказані гематологічні реакції є дозозалежними (виникають при передозуванні препарату - при перевищенні сироваткового рівня понад 25-30 мг/л) і, як правило, оберненими.

Надзвичайно тяжким ускладненням при застосуванні левоміцетину є фатальна апластична анемія, яка у більшості хворих призводить до смерті (частота її виникнення становить 1:240001:40000), розвивається відразу, іноді після приймання однієї дози антибіотика, або через декілька тижнів (місяців) після припинення його приймання (частіше через 2-5 тижнів). Вважають, що це ускладнення пов’язане з генетичними особливостями метаболізму левоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують Кістковий мозок).

При недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів під впливом хлорамфеніколу може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі його призначення кожних 3 дні лікування робити аналіз крові.

Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого віку, можуть викликати тяжку кардіоваскулярну недостатність - «сірий синдром плода» (синдром «сірого колапсу»). В основі його розвитку лежить накопичення хлорамфеніколу в організмі дитини у результаті вікової недостатності печінкової системи глюкуронокон’югації (знижена активність глюкуронілтрансферази) та видільної функції нирок. Симптоматика: метаболічний ацидоз, здуття живота, блювання, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть, яка є наслідком тяжких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60 % таких дітей. Показані реанімація, гемосорбція, замінне переливання крові. Гемодіаліз малоефективний.

Призначення левоміцетину провокує розвиток дисбактеріозу, суперінфекції, псевдомембранозного коліту, токсичного гепатиту.

Великі дози препарату можуть спричинити психомоторні розлади (сплутаність свідомості, зорові й слухові галюцинації). Можуть спостерігатися зниження гостроти зору і слуху, ретробульбарний неврит зорового нерва, периферичні неврити (слабкість м’язів кінцівок, відчуття поколювання, жару, болю в м’язах).

Неприпустиме неконтрольоване застосування левоміцетину, призначення його при легких формах інфекційних процесів та з профілактичною метою. У дітей до 3-річного віку він може бути використаний лише за життєвими показаннями. Левоміцетин протипоказаний при вагітності та лактації. Незважаючи на те, що він не має тератогенної дії, його застосування у вагітних жінок не проводять у зв’язку з великою ймовірністю мієлотоксичної дії в плода та розвитку «сірого синдрому » в новонародженого. Левоміцетин протипоказаний при захворюваннях печінки та нирок, дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів, захворюваннях органів кровотворення.

Взаємодія. Деякі небажані результати взаємодії левоміцетину з іншими лікарськими засобами представлено у табл. 33.

Синтоміцин, на відміну від левоміцетину, є не лівообертаючим ізомером, а D,L-формою (рацематом) трео-1-пара-нітрофенол-2-дихлорацетиламіно-1,3-пропандіолу. За спектром антимікробної дії не відрізняється від левоміцетину. Препарат застосовують винятково зовнішньо у вигляді лініментів та інших лікарських форм при гноячкових ураженнях шкіри, гнійних ранах, опіках, виразках тощо.

Class="center">Таблиця 33. Взаємодія левоміцетину та інших лікарських препаратів (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев и др., 2003)