Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Вроджені вади розвитку
Сімейства генів, відповідальних за спадкові вади розвитку. Генетика розвитку

Сьогодні попри те, що розшифрована велика кількість генів людини, генетичний контроль процесу розвитку вивчено не повністю. Разом з тим виявлено групи генів, відповідальних за певні етапи ембріогенезу. Багато генів, контролюючих Ембріогенез, кодують так звані фактори транскрипції (контролюють транскрипцію певних генів, активуючи або пригнічуючи її). Вважають, що фактори транскрипції контролюють експресію генів, залучених у регуляцію фундаментальних процесів ембріогенезу — сегментацію, ембріональну індукцію, міграцію клітин, Диференціювання клітин, програмовану загибель клітин (апоптоз). Ембріональний розвиток регулюється також факторами росту, рецепторами клітин до факторів росту, генами сигнальних шляхів від факторів росту та іншими факторами.

Рис. 9.10. Торакопаги

Рис. 9.11. Сиреномелія

Рис. 9.12. Циклопія

Гени, які контролюють ранні етапи ембріонального розвитку, надзвичайно консервативні. Кілька сімейств генів, які ідентифіковані у хребетних, виявилися гомологічними генам, контролюючим розвиток мухи дрозофіли та інших безхребетних. Мутації багатьох генів із цих сімейств призводять до ізольованих або множинних вад розвитку. Розглянемо приклади сімейств генів, залучених у регуляцію процесу розвитку.

1. Гени сегментації — група генів, які контролюють сегментацію у комах. У ссавців ідентифіковано три гомологи цих генів, відомі як Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog, Indian Hedgehog. Вони визначають полярність у центральній нервовій системі, контролюють утворення скелета, кінцівок. Sonic Hedgehog (SHH)-ген відіграє провідну роль у розвитку нервової трубки. Мутації цього гена призводять до голопрозенцефалії (нерозділення переднього мозку на півкулі) (рис. 9.13).

2. Гомеобоксні гени — homeobox (НОХ)-гени. У мухи дрозофіли HОХ-гени контролюють специфічний розвиток сегментів. Мутації цих генів у мухи дрозофіли призводять до багатьох вад розвитку. Наприклад, замість антени можуть формуватися кінцівки. Гени містять консервативну послідовність зі 180 пар нуклеотидів, відому як homeobox. Гени кодують фактори транскрипції. У людини ідентифіковано чотири кластери HОХ-генів (табл. 9.6).

Мутації гена HОХА13 викликають рідкісну спадкову патологію — синдром «рука — нога — геніталії». Синдром успадковується як автосомно-домінантна ознака та характеризується укороченням першого і п’ятого пальців, гіпоспадією у хлопчиків або дворогою маткою у дівчаток. Мутація гена HOXD13 призводить також до рідкісної патології, відомої як полісиндактилія (автосомно-домінантна вада, яка характеризується наявністю додаткового пальця між третім і четвертим пальцями, які зростаються).

Рис. 9.13. Голопрозенцефалія (гіпотелоризм, серединна щілина Губи і піднебіння, нерозділення переднього мозку на великі півкулі)

Кілька інших генів, контролюючих розвиток, також містять структуру, подібну до homeobox (гени MSX2 і ЕМХ2). Мутація гена MSX2 може спричинити краніосиностоз (передчасне зрощення кісток черепа), а мутація гена ЕМХ2 — тяжку ваду головного мозку (схізенцефалію).

3. Спарені гени — paired-box (PAX) -гени. Це гени, що містять висококонсервативну послідовність ДНК — так званий paired-box. Послідовність кодує фактор транскрипції, що складається з 130 амінокислот. У людини і миші ідентифіковано дев’ять PAX-генів. У миші вони відіграють провідну роль у розвитку нервової системи і хребта. У людини ідентифіковані чотири мутації PAX-генів, асоційованих з вадами розвитку. Мутація гена PAX3 призводить до розвитку синдрому Ваарденбурга (тип 1) — нейросенсорна глухота, біле пасмо Волосся над лобом, гетерохромія райдужок, Автосомно-домінантний тип успадкування (рис. 9.14). Ген локалізований у 2-й хромосомі (2q35).

Таблиця 9.6. Кластери HOX-генів у людини

Мутації гена PAX2 (10q24) спричинюють синдром Нирка — колобома (вади нирок в асоціації з вадами очей, переважно райдужки і зорового нерва). Мутації гена PAX6 (11p13) призводять до аніридії (відсутності райдужки), мутації гена PAX8 (2q12) — до ектопії або аплазії щитоподібної залози.

4. SOХ-гени. Це група генів, які містять структуру, гомологічну домену SRF-гена (ген, який локалізований у Y-хромосомі та виконує центральну роль у регуляції статі). Цей гомологічний домен дістав назву HMG box (high mobility group), а гени, які його містять, — SOX-гени (SRY-type HMG box). Гени кодують фактори транскрипції і експресуються в багатьох тканинах у процесі ембріогенезу.

Мутація гена SOX9 у 17-й хромосомі призводить до розвитку кампомелічної дисплазії. Це автосомно-рецесивне захворювання, що виявляється кампомелією (зігнутістю кісток гомілки, а іноді й стегнових кісток), непропорційною карликовістю, гермафродитизмом, чоловічим каріотипом у хворих із жіночим фенотипом. Цей ген експресується в скелеті, що розвивається, де кодує колаген II типу, а також у гонадах і при закладці геніталій.

Мутації гена SOX10 у хромосомі 22 призводять до рідкісної форми синдрому Ваарденбурга, при якому хворі мають високий ризик розвитку хвороби Гіршпрунга.

5. Гени T-BOX (TBX). Гени Tвідіграють провідну роль у розвитку мезодерми у мишей. Гетерозиготні носії цього гена мають короткий хвіст і вади крижового відділу хребта. Ген кодує фактор транскрипції. Гомологи гена T знайдені в геномі людини (гени TBX). Один з кластерів цих генів локалізований у хромосомі 12 (гени TBX3 і TBX5). Мутація гена TBX5 призводить до синдрому Холт — Орама (синдром «рука — Серце») — автосомно-домінантного захворювання, для якого характерні вроджені вади серця і вади верхніх кінцівок, які варіюють від гіпоплазії I пальця кисті (рис. 9.15) і гіпоплазії променевої кістки до фокомелії. Мутації гена TBX3 спричинюють синдром ліктьової кістки — молочної залози (вади розвитку ліктьової кістки і гіпоплазія молочної залози).

6. Гени цинкових пальців. Це група генів, які кодують цинквмісні фактори транскрипції. Мутації цих генів відповідальні за розвиток багатьох моногенних вад розвитку. Наприклад, великі делеції або транслокації гена GL13, локалізованого в 7-й хромосомі (7р 13), призводять до розвитку цефалополісиндактилії Грейга. Синдром характеризується синдактилією, полідактилією, аномаліями черепа. Мутації із зсувом рамки зчитування спостерігаються при синдромі Паллістера — Холла (полідактилія, гамартоми гіпоталамуса, неперфорований анус).

Рис. 9.14. Синдром Ваарденбурга (гіпертелоризм, телекант, широке перенісся, гетерохромія райдужок, біле пасмо над лобом)

Мутації гена WT1 (11р 13) спричинюють пухлину Вільмса і синдром Деніса — Драша (Гермафродитизм, нефрит, прогресуюча ниркова недостатність). Мутації гена ZIC2 (13q32) призводять до голопрозенцефалії, а ZIC2 (Xq26) — порушення розвитку і локалізації непарних органів — серця, печінки і селезінки.

7. Фактори росту. Відіграють важливу роль у регуляції ембріогенезу. Прикладом може бути фактор росту фібробластів. Передача сигналу від цього фактора росту здійснюється за допомогою чотирьох рецепторів — тирозинкіназ (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4). Мутації гена FGFR1 (8р11) відповідальні за синдром Пфайфера (одна з форм акроцефалосиндактилії); різні мутації гена FGFR2 (10q25) — синдроми Апера, Пфайфера (різні форми акроцефалосиндактилії); синдром Крузона (черепно-лицьовий дизостоз — брахіцефалія, оксицефалія, екзофтальм, дрібні орбіти, гіпоплазія верхньої щелепи); мутації гена FGFR3 (4р 16) — синдром Крузона; інші мутації гена FGFR3 (4р 16) — за ахондроплазію, гіпохондроплазію, танатофорну дисплазію.

Генетика мультифакторіальних вад розвитку

Нині виявлено багато генів схильності до мультифакторіальних вад розвитку. Наприклад, схильність до вад нервової трубки може бути пов’язана з мутацією гена, що кодує метилентетрагідрофолатредуктазу (MTHFR). Фермент каталізує перетворення 5,10-метилентетрагідрофолату у 5-метилтетрагідрофолат і бере участь в метаболізмі гомоцистеїну.

Призначення фолієвої кислоти до планованої вагітності і в перші 12 тиж вагітності істотно знижує ризик розвитку цих вад.

В експериментах на мишах доведено також роль PAX-генів у формуванні вад нервової трубки.

Рис. 9.15. Гіпоплазія перших пальців кисті при синдромі Холт — Орама