Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Основи онкогенетики
Генетика і онкологічні захворювання

Онкогенетика — це розділ генетики, який вивчає генетичні механізми розвитку пухлин.

Пухлини належать до мультифакторіальних захворювань. Для їхнього розвитку мають значення як фактори навколишнього середовища — Канцерогенні фактори (фізичні, хімічні та біологічні — онкогенні віруси, деякі бактерії, гельмінти), так і велика кількість генів — вірусні та клітинні онкогени, гени-супресори клітинного росту і Гени-мутатори.

Пухлини також можуть бути віднесені до генетичних хвороб соматичних клітин, оскільки кожна пухлина є результатом ланцюга соматичних мутацій різних генів.

Канцерогенез — це тривалий багатостадійний процес. Для перетворення нормальної клітини на пухлинну необхідний ланцюг із 6-7 і навіть більшої кількості соматичних мутацій різних генів, а також інших генетичних подій, що відбуваються в певній послідовності. Так, Рак товстої кишки є результатом мутацій багатьох генів: гена

APC (5q), гена K-RAS (12q), DCC (18q), p53 (17q), генів-мутаторів (MSH1, MSH2 та ін.), порушення метилування ДНК та інших процесів (рис. 8.1). У розвитку деяких солідних пухлин може відбутися кілька десятків генетичних подій.

Мутації торкаються генів, відповідальних за Поділ клітин, апоптоз, репарацію ДНК, міжклітинні взаємодії, ріст судин тощо. Іноді перша мутація може бути передана від батьків через Статеві клітини (спадкові форми пухлин). Але, як правило, однієї мутації недостатньо для перетворення нормальної клітини на клітину злоякісної пухлини. Тому у разі як спорадичних форм пухлин, так і спадкових пухлин повинен відбутися ще ланцюг соматичних мутацій певних генів. Теоретично шанс таких послідовних мутацій надзвичайно малий, але є два механізми, які роблять ці події вірогіднішими: по-перше, деякі мутації прискорюють проліферацію клітин, це веде до збільшення кількості клітин для подальшої мутації; по-друге, мутації можуть порушувати стабільність геному, що підвищує вірогідність інших мутацій.

Пухлинні клітини відрізняються від клітин нормальних тканин кількома ознаками.

1. Здатність до неконтрольованого розмноження.

Class="center">

Рис. 8.1. Генетичні події, пов’язані з виникненням і розвитком раку товстої кишки

2. Самозабезпеченість стимулами до мітозу.

3. Нечутливість до антимітотичних стимулів.

4. Пригнічення апоптозу. Нормальні клітини смертні, в їх життєвому циклі генетично запрограмовано смерть — апоптоз. Американський генетик Л. Хейфлік (1965) показав, що нормальні фібробласти людини в культурі дають 50-60 поділів, а потім гинуть. Клітини злоякісних пухлин стають безсмертними. Прикладом цього можуть бути клітини ракової пухлини шийки матки жінки, що померла в 1951 р. Культуру її клітин HeLa (від імені жінки — Henrietta Lacks) культивують і сьогодні в багатьох лабораторіях. Клітини стають безсмертними, якщо в них активується теломераза або з’являються альтернативні шляхи редуплікації теломерного кінця Хромосоми.

5. Здатність до інвазивного росту (проростання в сусідні Тканини й органи) і метастазування.

6. Здатність індукувати ангіогенез (ріст судин).

7. Клітини пухлин морфологічно відрізняються від нормальних. Як правило, вони більш округлі, оскільки втрачають адгезію з сусідніми клітинами, мембрани їх більш рідкі, що прискорює Транспорт речовин у клітину. Ракові клітини менш диференційовані, ніж нормальні клітини, вони схожі на ембріональні. Якщо нормальні клітини при поділі in vitro утворюють моношар, то ракові здатні при поділі накладатися одна на одну, що і дозволяє їм формувати пухлину.

8. Дуже важливою та обов’язковою ознакою пухлини є її моноклональність. Пухлина є нащадком (клоном) однієї первинної генетично зміненої клітини, яка набула здатності до нерегульованого росту. Надалі в клітинах пухлини виникають мутації, які породжують нові, вторинні клони, що створюють генетичну різнорідність усередині пухлини. Але ця різнорідність є вже вторинною. Клональна гетерогенність пухлини — це її кардинальна властивість і рушійна сила всіх подальших змін. Популяція пухлинних клітин постійно перебуває під контролем природного добору. Селективну перевагу мають клони, які найшвидше ростуть і є резистентними до захисних засобів організму. Завдяки дії добору генотип і фенотип клітин пухлин постійно змінюється, стаючи все більш агресивними і злоякісними. Нестабільність геному і, як наслідок, клональна гетерогенність пухлини наділяють її особливою живучістю, пристосовністю до умов середовища, стійкістю до терапевтичних дій.