Грип - Діагностика, лікування, профілактика - В.Д. Москалюк 2010

Грип
Лікувальні заходи при ГРВІ
Антивірусна терапія

Приступаючи до Лікування хворих на Грип, лікар повинен дотримуватись таких настанов:

✵ Хворому треба запропонувати ліжковий режим. Задовільний вигляд і добре загальне самопочуття на початку хвороби не завжди відповідають тяжкості хвороби. Порушення ліжкового режиму може різко загострити інфекційний процес, погіршити перебіг хвороби, а також сприяти "розсіюванню" вірусів.

✵ Повноцінне, багате на Вітаміни Харчування і тепле пиття сприяє успішному лікуванню. Їжа повинна бути такою, що легко засвоюється, з великою кількістю овочів і фруктів. Необхідно пам'ятати наступну обставину: енергетичні витрати у хворих на вірусні інфекції суттєво не змінюються, але потреба у вітамінах буває значно більшою, ніж у здорових.

✵ Оскільки грип небезпечний не сам по собі, а у зв'язку з можливими ускладненнями, необхідно призначити індивідуалізоване комплексне лікування із врахуванням преморбідного стану організму, надаючи перевагу найбільш ефективним противірусним і патогенетичним засобам.

✵ Антибіотики і сульфаніламіди не тільки не володіють антивірусною активністю, але й пригнічують імунну систему, спричиняють розвиток дисбіозу та алергічних реакцій. Тому застосування цих препаратів обмежене конкретними клінічними показаннями.

✵ Гарячку у хворих треба розглядати насамперед як важливу захисну реакцію організму, що склалась у процесі еволюції. Тому шаблонне призначення жарознижувальних препаратів може принести пацієнту шкоду, іноді непоправну.

Значні труднощі становить лікування хворих на ГРВІ (Р.Г. Глушков и др., 1992; И.Г. Маринич и др., 1997; В.И. Петросян, Ю.В. Гуляев, Э.А. Житенева, 1995). Для цього переважно використовуються патогенетичні та симптоматичні засоби, оскільки можливості етіотропної терапії обмежені (Ф.И. Ершов, Е.П. Готовцева, Л.А. Лаврухина, 1990; В.А. Исаков, В.Л. Максанова, Е.Б. Чепик, 2000; G.J. Demmler, 2000).

Відомий вірусолог академік В.М. Жданов стверджував ще три десятиліття тому, що «... впливати треба не на вірус, а на клітину, уражену вірусом... При такому парадоксальному підході страждає не Клітина, яку вірус уже підготував до смерті, а сам вірус». Він відзначав також, що «...ми не тільки увійдемо в XXI сторіччя з невирішеною проблемою грипу, але і перенесемо цю проблему в наступне тисячоріччя, якщо не будуть зроблені непередбачені відкриття» (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Багаторічна практика показує, що антибіотикотерапія дає бажані результати в боротьбі з бактерійними інфекціями. Але вона не спрацьовує в пригніченні в ураженому організмі інфекційного процесу та наступному знищенні вірусу. Багаторічні невдачі застосування антибіотикотерапії для боротьби з вірусними респіраторними інфекціями, так як і засобів антивірусної дії, спрямованих на знищення вірусу усередині клітини, - тому підтвердження (В.П. Сухинин, В.В. Зарубаев, В.Г. Платонов и др., 2000; J. Vilcek, 2003; В.Д. Москалюк, 2004).

Вирішення проблеми грипу на науковому рівні починалося з ідеї створення антивірусних засобів універсальної дії, тобто проти всіх вірусів. Ідея приваблювала науковців своєю перспективністю. Виготовити такі препарати, здавалося, досить просто (Ф.И. Ершов, Н.П. Чижев, Э.П. Тазулахова, 1993; K. Ryan-Poirier, Y. Suzuki, W. Bean et al., 1998; В.А. Исаков, 1999; Е.Н. Амосова, С.Г. Бурчинский, 2000; М.Ю. Вершинина, А.Н. Наровлянский, П.Г. Дерябин та ін., 2002).

Ідея синтезу універсального антивірусного засобу проти всіх вірусів грипу виникла паралельно з ідеєю створення універсальної вакцини. Вона була не менш привабливою, вільною від багатьох, свідомо нереалізованих умов, пропонованих до вакцин. Але, на жаль, практичні зусилля в цьому напрямку змогли втілитися в реальність лише частково. Було створено лише кілька препаратів (наприклад ремантадин й амантадин), допущених для широкого клінічного застосування. Та й створені засоби виявилися ефективними лише частково, переважно при профілактичному способі їхнього застосування або застосуванні на початкових етапах розвитку грипу, крім того - неоднозначними за ефективністю стосовно різних типів вірусів грипу. Антивірусний ефект спостерігається переважно тоді, коли ці засоби застосовуються проти вірусів грипу А (Ф.И. Ершов и др., 1998; С.Д. Жоголев и др., 2006; Н.С. Журавская, Т.И. Виткина, Е.А. Круковская, Т.А. Наставшева, 2002; P. Sheppard, W. Kindsvogel, W. Xu et al., 2003).

Препаратів проти сотень різновидів інших вірусів, які можуть викликати респіраторні захворювання в людини тим часом усе ще немає. Немає їх проти величезного таксономічного розмаїття вірусів 5 родин й 7 родів, відомих ще із середини XX століття (крім не меншого штамового й типового різновидів вірусів грипу А, В і С типів), причому, не враховуючи величезної кількості мутантних форм, число яких може досягати 100 і більше на один рід (Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1994; Б.В. Пинегин, 2000; А.А. Руденко, С.Г. Бурчинский, 2001).

Знищити вірус, що репродукується усередині ураженої клітини інфікованого організму, виявилося непросто. Ситуація створила прецедент проблеми, як лікувати мільйони людей від сезонних респіраторних вірусних захворювань. Як знищити вірус, що репродукується, усередині клітини? Ці питання вийшли на рівень глобальних завдань для сучасної науки (М.В. Скачков и др., 2001; И.А. Гучев, О.И. Клочков, 2004).

Незважаючи на незначні успіхи в боротьбі з грипом, ідея елімінації вірусу з клітин інфікованого організму усе ще не втратила своєї актуальності. Арсенал антивірусних засобів продовжує щорічно поповнюватися новими найменуваннями (В.А. Исаков, М.Г. Шаманова, Р.Н. Насорина, Е.Б. Чепик, 1995; Ю.С. Василенко, 2001; В.А. Исаков, 1999; Б.С. Нагоев, Н.Г. Оразаев, 2000).

Понад 30 років тому, як відзначалося, уже було знайдено досить велике число засобів антивірусної дії (В.М. Козько, Д.В. Кацапов, 2000; В.М. Козько, Д.В. Кацапов, Г.І. Граділь, 2000; М.В. Камышенцев, В.Е. Стефанов, 2002). Так, сполуки важких металів, наприклад, похідні ртуті, такі як ацетат-цис-1-метил-2-ацетокси-пропен-1-іл-ртуть, могли пригнічувати розвиток вірусів грипу в курячих ембріонах, що розвиваються. Однак антивірусна дія цих препаратів зникала у випадку застосування їх на більш складних моделях - мишах, заражених тим чи іншим штамом вірусу. Фосфорорганічні сполуки (фосфорильовані альдегіди, кетони) або сірковмісні Органічні сполуки (такі як N, N'- похідні 4, 4'- діамінодіфеніл сульфона) проявляють лікувальну дію тільки при грипі (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Величезну кількість препаратів з антивірусною активністю виявлено серед четвертинних амонієвих сполук, карбонільних похідних, у тому числі альдегідів, кетонів і поліоксисполук, включаючи оксолін і теброфен (ацеталі, тіосемикарбазани, похідні 2-стирилхінолону). Була виділена група фенолів і їхніх похідних, жирні та ациклічні аміни, причому в останню групу потрапили амантадин і ремантадин - препарати, які, як відзначалося вище, є зараз найбільш ефективними антигрипозними засобами серед допущених до широкого клінічного використання.

Як антивірусні засоби виділяють похідні ацетилену й етилену. Ці засоби можуть бути універсальними препаратами в інгібуванні репродукції всіх РНК-вірусів. Препарати мають здатність до пригнічення активності специфічної вірусної РНК-реплікази й РНК-полімерази (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Група ациклічних антивірусних аґентів представлена сполуками декаліну. Вони володіють високоспецифічною вибірковістю, наприклад, відносно штамів вірусів грипу типу А. Однак ці речовини високоактивні in vitro, але не ефективні in vivo (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Велика група антивірусних засобів виявлена серед гетероциклічних сполук. Препарати поділені на похідні акридину - 2,3-диметоксі-6-нітро-9-(диетиламіно-оксипропіл-аміно) акридингідрохлорид і на похідні хінону, ізохінону й хінозолону - 5,7-дігалоїдзамісні 8-оксихінолону, 3-діалкіл-аміноалкіл-замісні хіназолону-4. Існує також група антивірусних препаратів (тріазинів) - 2-морфолінил-4-аміно-S-триазину; 2-(N, N-дибензил-аміно)-4-аміно-S-триазину.

Препарати групи піримідину й пурину інгібують широкий спектр різних вірусів. Наприклад, 5-(2,4-дихлор-фенокси)-4-окси-2- меркаптопіримідин; 5-фенокси-2-тіоурацил діють «вірусостатично». Їхня дія вибіркова. Так, препарати не активні стосовно вірусів грипу, герпесу й багатьох інших вірусів, але інші представники із цієї групи: 2-тіоурацил, 5- фторурацил, 5-бромурацил, 2,6-диамінопурин, 8-азагуанін, 6-меркаптопурин, 8-меркаптопурин активні відносно перерахованих вірусів. Ці противірусні засоби, що одержали назву антиметаболітів, здатні вбудовуватися в нові синтезовані молекули РНК або ДНК вірусів, призводячи до появи дефектних структур і нежиттєздатних віріонів.

Створені також хімічні агенти - похідні гуаніну й бігуанідину, амідини, крім того, група препаратів - похідні сечовини й тіосечовини. Антивірусною активністю володіють також амінокислоти та їхні аналоги. Безліч антивірусних агентів виявлено серед алкилюючих речовин. В окрему групу виділяють антивірусні антибіотики, й окремо, ІФ та його індуктори (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Отже, більшість антивірусних засобів на сьогоднішній день представлена хіміопрепаратами. Це перша група антивірусних засобів.

Відповідно до сучасного підходу, використаному в класифікації антивірусних засобів, з хіміопрепаратів застосовуються тільки такі антивірусні середники, які могли би бути перспективними для використання в клінічній практиці, мати універсальність дії відносно широкого спектру різних видів вірусів або багатьох штамів вірусів одного виду, крім того, були б малотоксичними. Вони, крім усього іншого, повинні володіти й слабкою побічною дією у віддалений термін, не ініціювати розвиток нових патологій або ускладнень. Сюди відносять аномальні НУКЛЕОТИДИ: азидотимідин, ацикловір, генцикловір, відарабин, ідоксуридин, рибавірин, трифлюридин, цитарабин тощо.

Механізм антивірусної дії цих препаратів пов'язаний з конкурентним інгібуванням на рівні утворення помилкових субстратів-інтермедіатів, таких як трифосфати. За таким принципом орієнтована антивірусна дія ацикловіру, відарабину, ідоксуридину й деяких інших агентів. Інші засоби (азидотимідин й інші похідні нуклеотидів) діють на рівні утворення дефектних нуклеїнових кислот вірусу (РНК або ДНК, залежно від виду вірусу) або безпосередньо на рівні гальмування активності зворотної транскриптази вірусу (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

В окрему групу сучасних антивірусних агентів виділяються похідні адамантана. Це адапромін, амантадин, дейтифорин, ремантадин, тромантадин. Вказані засоби мають певну профілактичну дію стосовно вірусів грипу А (амантадин, ремантадин), парагрипу 3-го типу й респіраторно-синцитіального вірусу (дейтифорин). Лікувальна дія цих препаратів значно зменшується у випадку вже розвиненої вірусної інфекції. Чим у більш віддалені терміни інфекційної хвороби ці препарати застосовується, тим менш виражений їхній лікувальний ефект. Механізм дії цих засобів, як передбачається, пов'язаний з їх мембранотропною дією (амантадин, ремантадин) чи з протекцією іонних каналів мембрани клітини.

Важливу групу становлять синтетичні амінокислоти: амбен й амінокапронова кислота. Амбен - синтетична пара (амінометил)-бензойна кислота - ефективний у гальмуванні репродукції вірусів грипу А й В типів, а також інших вірусів, що викликають грипоподібні респіраторні захворювання. Механізм дії цих препаратів ще не повністю вивчений. Передбачається, що вони інгібують процеси біосинтезу вірусних білків. Амінокапронова кислота може інгібувати розвиток вірусів грипу А, В (В.Н. Южаніна, 2001).

Наступна група засобів - з віруліцидним ефектом дії (оксолін, теброфен, флореналь). Вони ефективні проти риновірусів і міксовірусів (оксолін). Препарати цієї групи проявляють антивірусну дію на позаклітинний вірус.

Остання група хіміопрепаратів - так звана група «інших препаратів», що не увійшли до складу попередніх груп (пандевір, хельпін).

У практичній діяльності з противірусних протигрипозних препаратів найчастіше застосовують ремантадин. Він добре переноситься хворими, однак проявляє дію в перші два дні хвороби і тільки при грипі, викликаному вірусом типу А. Механізм дії ремантадину пов’язаний з блокуванням поділу вірусу, а саме етапу взаємодії М-білка з ядерною мембраною, у зв’язку з чим рибонуклопротеїд не звільняється і не проникає в Ядро клітини. У цьому плані реалізуються наступні властивості ремантадину: по-перше, він є слабкою основою і, по-друге, володіє вираженою авідністю до ліпідів і легко зв’язується з мембранами. Але ремантадин не слід призначати дітям до 15 років, особам на хронічні захворювання печінки, нирок, при тиреотоксикозі, вагітності. Існують пропозиції щодо застосування рибаміду (віразолу) з ремантадином, але в зменшених дозах (А.А. Ярилин, 2003).

Ефективним для профілактики та лікування грипу й інших ГРВІ є - грипферон (С.О. Крамарєв, 2003).

Дані літератури свідчать, що бонафтон та оксолін пригнічують РНК і білки вірусів грипу, проявляючи антивірусний ефект. Збільшує індукцію ІФ і таким чином має антивірусний ефект флореналь (Л.М. Цыбалова, Л.В. Осидак, Т.Л. Попова, 2003), однак за даними багатьох авторів, цей засіб виявився неефективним при грипі (А.Н. Евстропов, В.Е. Яворская, Г.А. Голегов, 1989; В.А. Куценок, 1993).

Інший противірусний препарат - мідантан (амантадин) - за своєю дією схожий до ремантадину, має також невисоку ефективність, викликає ряд побічних реакцій (головний біль, диспепсичні явища тощо). До нього швидко розвивається резистентність вірусів, що потребує комбінованої дії на грипозну інфекцію декількох антивірусних препаратів, що впливають на різні етапи репродукції вірусів (наприклад ремантадин з ІФ або рибавірином або вакциною) (В.А. Куценок, 1993).

При грипі, викликаному вірусом типу В, ефективний адапромін, але він також застосовується рідко (Ж.І. Возіанова, А.М. Печінка, 2003). Призначення цих засобів становить певні труднощі, пов’язані з неможливістю встановити тип вірусу, який спричинив захворювання. У багатьох випадках їх призначення є необґрунтованим.

Активним при грипі є рибавірин в аерозолі. Він діє на всі типи вірусів, проте висока вартість не дозволяє його широко застосовувати в лікувальній практиці (Ж.І. Возіанової, 2002).

На стадії клінічних випробовувань знаходиться новий клас препаратів - інгібіторів нейрамінідази вірусу, представниками яких є занамівір та осельтамівір, які застосовуються для лікування неускладненого грипу в 1 -5-й дні хвороби. Занамівір у капсулах показаний особам віком понад 12 років, осельтамівір (розчин для інгаляцій) - старше 18 років. Доза занамівіру становить 5 мг на одну інгаляцію двічі на день. Однак, після інгаляції занамівіру у хворих на бронхіальну астму та хронічні неспецифічні захворювання легень, можуть виникати бронхоспазм, експіраторна задишка та погіршення легеневої функції. Осельтамівір у 10 % хворих може спричиняти нудоту, блювання. Ці препарати не попереджують розвиток ускладнень і потребують подальшого вивчення (В.П. Лозицький, Т.Л. Гридина, А.С. Федчук та ін., 2006).

Як противірусні та імуномодулювальні засоби з поліпотентною дією застосовуються арбідол-ленс і тилорон (Е.П. Селькова и др., 2001; О.О. Бобильова, С.П. Бережнов, Л.М. Мухарська та ін., 2002; Т.Л. Гридіна, В.П. Лозицький, А.С. Федчук та ін., 2005).

Арбідол-ленс пригнічує адсорбцію та проникнення вірусу до клітини, крім того, йому властива імуномодулювальна та антиоксидантна дія (А.О. Руденко, С.Л. Рибалко, С.Т. Дядюн та ін., 2002; А.А. Руденко, Л.В. Муравская, Б.А. Пархомец, 1997; А.Н. Слепушкин, Д.К. Львов, И.Г. Маринич и др., 1998; G.J. Demmler, 2000). Може застосовуватися при всіх ГРВІ з лікувальною та профілактичною метою, у поєднанні з багатьма іншими противірусними засобами та антибіотиками (М.А. Волкова, 1999; Т.И. Гаращенко, Л.И. Ильенко, М.В. Гаращенко, 2004; Р.Г. Глушков, Н.И. Фадеева, И.А. Ленева и др., 1992; Л.А. Лучихин, 2002). Особливістю арбідола-ленсу порівняно з амантадином, ремантадином, занамівіром, озелтамівіром і рибавірином є індукування вороблення інтерферону (Ю.В. Лобзин, В.И. Захаров, 1994). Оптимальний термін застосування - перші 48 год від початку захворювання. Препарат застосовується тричі на день після їжі, при розвитку ускладнень - протягом 5 днів щоденно (Т.И. Гаращенко и др., 2005).

Тилорон - противірусний засіб та імуномодулятор, ефективний проти збудника грипу й інших ГРВІ, застосовується для їх лікування та профілактики. Препарат стимулює утворення a-, ß-, у-ІФ, з чим пов'язана певна його ефективність і при бактерійних інфекціях. Сумісний з багатьма іншими засобами та антибіотиками. Ефективний у перші 48 год захворювання. Застосовується по 125 мг на день протягом 2 днів, надалі - 125 мг через день. При ускладненнях грипу - прийом у 1-й, 2-й, 4-й, 6-й дні від початку лікування (Э.Э. Звартау, О.И. Карпов, 2001).

Отримані в останні роки нові противірусні препарати - арабінозид-нуклеотид А, арабінозид-нуклеотид АМР, амфотерицин В, віразол, алпізарин, S-амінокапронова кислота, унітіол та ін. також володіють рядом побічних реакцій, що обмежує їх застосування в практичній діяльності (И.Г. Маринич, О.Ф. Тимошенко, Г.С. Игнатьева, И.В. Морозов, 1999).

Вивчено дію гропринозину при грипі. Встановлено, що цей препарат володіє противірусною та імуномодулювальною дією, суттєво покращує показники білкового обміну, підвищує вміст імуноглобулінів у сироватці крові, скорочує тривалість основних клінічних симптомів (А.О. Руденко та співавт., 2002). Фармакологічно активною субстанцією є інозин, а другий компонент підвищує його біологічну доступність для лімфоцитів та інших клітин. Противірусний ефект зумовлений сповільненням реплікації РНК- і ДНК-геномних вірусів шляхом ураження коду генетичної інформації.

Імуномодулювальна дія зумовлена впливом на Т-лімфоцити (активація синтезу цитокінів) і підвищенням фагоцитарної активності макрофагів. Препарат посилює диференціювання пре- Т-лімфоцитів, стимулює індуковану мітогенами проліферацію Т- і В-лімфоцитів, підвищує функціональну активність Т-лімфоцитів, у тому числі їх здатність до утворення лімфокінів, нормалізує співвідношення між субпопуляціями Т-хелперів і Т-супресорів (імунорегуляторний індекс). Препарат значно посилює продукцію ІЛ-2 лімфоцитами і сприяє експресії на лімфоїдних клітинах рецепторів для цього інтерлейкіна.

Гропринозин стимулює також активність NK навіть у здорових людей, стимулює активність макрофагів як у відношенні фагоцитозу, так і процесингу і презентації антигена (Т.А. Семененко, Е.П. Селькова, Ю.З. Гендон, 2004).

Гропринозин нормалізує діяльність імунної системи, значно активізує синтез власних ІФ, що сприяє стійкості до інфекційних хвороб і швидкої локалізації вогнища у випадку його виникнення. Препарат попереджує поствірусне ослаблення клітинного синтезу РНК і білків у клітинах, що піддались інфікуванню, і це особливо важливо у відношенні клітин, занятих у процесах імунного захисту організму (Т.А. Семененко, Е.П. Селькова, Ю.З. Гендон, 2004).

Аміксин проявляє високу біологічну доступність, після прийому всередину швидко всмоктується. Призначається по 500 мг у 3-4 прийоми (В.И. Масычова, В.А. Фадина, Е.Д. Даниленко, 2000; М.М. Аронова, 2002; М.П. Захараш, В.Ф. Остальцев, 2003).

При грипі підтверджена висока ефективність комбінованого препарату з анальгезуючою та жарознижувальною дією - колдрексу. Парацетамол, що входить до його складу, є анальгетиком-антипіретиком. Фенілефедрин усуває закладання носа при риніті, полегшує носове Дихання. Кислота аскорбінова відновлює дефіцит вітаміну С, кофеїн діє як м'який стимулятор ЦНС (М.А. Андрейчин, 1999).

Вивчені деякі механізми противірусної дії та токсичності протигрипозних засобів афлубіну, інфлюциду, грипоциду. Встановлено їх пряму противірусну та інтерфероноутворюючу активність і малотоксичність, однак вони також не мають широкого практичного застосування (М.М. Вядро, 1990; В.А. Лященко, 1995; В.Б. Гервазиева, 2003).

В Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського розроблено рослинний концентрат «Джерело», який містить 26 компонентів, що володіють противірусною та антибактерійною дією, покращують репарацію слизових оболонок і підсилюють імунні реакції.

Досить ефективну противірусну дію проявляють також сік каланхое, цибулі, часнику. Їх призначають у вигляді інгаляцій або крапель у ніс (С.А. Андронати, Л.А. Литвинова, Н.Я. Головенко, 1999; Ю.З. Гендон, 2001).

При тяжкому перебігу грипу багато авторів рекомендують призначати протигрипозний імуноглобулін (О. Лук’янова, О. Ковальчук, М. Співак, 2001). Висловлюється думка, що уведення протигрипозного імуноглобуліну повинно бути значно обмежено у зв’язку з можливістю зараження HCV-інфекцією (А.Ф. Возианов, А.К. Бутенко, 1998).

У таблиці 1 наведено основні противірусні хіміопрепарати, що використовуються для лікування хворих на грип та інші ГРВІ.

Таблиця 1

Основні противірусні хіміотерапевтичні препарати