Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Моногенні хвороби
Клініка і генетика деяких моногенних хвороб
Мітохондріальні хвороби

Це хвороби, що зумовлені генетичними й структурно-біохімічними дефектами мітохондрій і супроводжуються порушенням тканинного Дихання. Мітохондріальні хвороби можуть бути пов’язані з мутаціями як ядерного, так і мітохондріального геному (див. рис. 1.8).

Головна функція мітохондрій — кисневий етап енергетичного обміну і синтез АТФ. Більшість білків мітохондрій закодована в ядерному геномі, проте Мітохондрії тваринних і рослинних клітин мають свою власну кільцеву ДНК. У людини Мітохондріальна ДНК містить 16 569 п. н. Кількість молекул мтДНК у клітині може досягати десятків тисяч, і кожна мітохондрія містить від 2 до 10 копій мітохондріальної ДНК. Відсутність зв’язку з білками-гістонами, недосконалий механізм репарації та високий рівень вільних радикалів, що утворюються при аеробному окисленні в мітохондріях, призводить до відносно високої частоти мутацій мітохондріальної ДНК. Виникнення мутантної мітохондріальної ДНК є причиною гетероплазмії — стану, коли в клітині існує дві популяції мтДНК. Оскільки реплікація мтДНК відбувається автономно і розподіл мітохондрій за дочірніми клітинами має випадковий характер, рівень гетероплазмії може бути різним в одній і тій же тканині в різні періоди життя.

Клінічна картина мітохондріальних хвороб залежить від енергетичних потреб тканин. У першу чергу вражаються максимально енергозалежні органи: ЦНС, скелетна мускулатура, серцевий м’яз, очі, Ендокринні залози, нирки. Крім того, існує залежність від процентного вмісту мутантної ДНК. Так, у клітинах ЦНС пороговим значенням буде рівень вмісту мутантної ДНК більше 60 %.

Для мітохондріальних хвороб характерне поєднання різноманітних мультисистемних і мультиорганних проявів: м’язова слабкість, невропатії, атаксія, деменція, ураження серцевого м’яза, діабет й ін. Множинність ураження пояснюється близьким порогом чутливості до енергетичного дефіциту в органах-мішенях. Класичними проявами мітохондріальних хвороб вважають міопатії та енцефалопатії.

Таблиця 6.10. Приклади мітохондріальних захворювань, пов’язаних з мутацією мтДНК

Тяжкість мітохондріальних хвороб неухильно зростає, що у дитинстві пов’язане зі зростанням енергопотреб тканин, а в зрілому віці пояснюється зниженням активності процесів окислювального фосфорилування і накопиченням мутацій мтДНК.

Мітохондріальні хвороби можуть успадковуватися за різними типами, що залежить від характеру генетичного дефекту при конкретному захворюванні. Якщо мутація відбувається в ядерному гені, що кодує мітохондріальний білок, захворювання успадковується автосомно-домінантно або автосомно-рецесивно. Мутації мітохондріальної ДНК характеризуються цитоплазматичним типом успадкування. Мітохондрії передаються в зиготу тільки з цитоплазмою ооцитів. Отже, всі мітохондрії в усіх клітинах індивіда мають материнське походження і успадковуються від матері всіма дітьми. Характеристику родоводу наведено у п. 4.2.4.

У людини прикладом мітохондріальних захворювань є енцефаломієлопатія Лея, атрофія зорових нервів Лебера, міо- і кардіоміопатії (табл.

6.10).

Пряма біохімічна Діагностика цієї групи захворювань утруднена. Практично ці захворювання діагностуються за допомогою біопсії і детального вивчення гістологічних препаратів, молекулярно-генетичних і цитохімічних методів.