Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Основи онкогенетики
Мішені дії генів, які беруть участь у канцерогенезі
Протоонкогени

Протоонкогени — це нормальні гени клітини, які прискорюють проліферацію клітин, тобто активують мітоз.

Мутації протоонкогенів або зміна їх експресії, що призводять до збільшення активності, перетворюють їх на клітинні онкогени, які спричинюють нерегульований поділ клітини і призводять до формування пухлини. Іноді протоонкогени називають просто клітинними онкогенами, а їх активовані копії — активними онкогенами. Але краще нормальні гени позначати як протоонкогени, а активовані копії — як клітинні онкогени.

Відкриття перших протоонкогенів і клітинних онкогенів було пов’язане з вивченням онкогенних вірусів. При дослідженні геномів клітин із використанням ДНК-зондів на основі генів v-onc доведено, що в усіх нормальних еукаріотичних клітинах є гени, дуже близькі за структурою до відомих вірусних онкогенів. Проте в нормі вони не є причиною злоякісної трансформації. Ці гени дістали назву протоонкогенів, або клітинних онкогенів — с-onc (від англ. cellulae oncogenes — клітинні онкогени).

Таблиця 8.1. Приклади вірусних онкогенів (підкреслено літери, від яких утворена назва онкогена)

Як правило, назва протоонкогенів утворена від назв аналогічних вірусних онкогенів. Іноді їх називають за функцією білків. Гени зазвичай позначають курсивом у латинській транскрипції (якщо це гени людини, то всі літери великі, для генів тварин — всі літери маленькі), а білки — продукти гена — звичайним латинським шрифтом з великої літери. Наприклад, онкоген вірусу саркоми Рауса позначають v-src, а аналогічний йому протоонкоген тварин — с-src, людини — SRC. Протеїн, що кодує ген SRC (фермент тирозинкіназа, сигнальний білок від інтегринів), позначають Src.

Сьогодні відкрито близько 100 різних протоонкогенів. Вони контролюють багато процесів клітини, пов’язаних з регуляцією мітозу, апоптозу та ін. Мішенями дії протоонкогенів є:

1. Різні сигнальні шляхи від факторів росту, інтегринів, кадгеринів та інших структур.

Вони кодують:

— фактори росту — епідермальний фактор росту (ЕФР), фібробластів, нейронів, тромбоцитарний, інсуліноподібний та ін.;

— рецептори до факторів росту й інші мембранні структури;

— групу сигнальних (адаптерних) білків, що передають сигнал від рецепторів або інших мембранних структур на каскади MAP-кіназ (білки Ras, Src, с-Abl та ін.);

— компоненти каскаду MAP-кіназ (Raf, PAK, JNK та ін.);

— транскрипційні фактори, які, впливаючи на активність відповідних генів, збільшують вміст або активність комплексів циклін-Cdk — ß-катенін, Fos, Jun, Myc та ін.;

— циклін D;

— циклінзалежні кінази (Cdk).

Таким чином, протоонкогени стимулюють проліферацію клітин. Їх надмірна активність не дає клітині перейти в G₀-фазу й зумовлює активний поділ клітини.

2. Пригнічення реакцій апоптозу. Зазвичай програма апоптозу запускається в клітинах з пошкодженими ДНК. Пригнічення апоптозу збільшує вірогідність збереження генетичних порушень. Прикладами протоонкогенів такої дії є гени BCL2, MDM2.

3. Для розвитку злоякісних форм солідних пухлин (раків, саркоми та ін.) потрібні й інші зміни клітини, що порушують взаємодію клітин зі своїми сусідами і позаклітинним матриксом (втрата залежності від субстрату і контактного гальмування розмноження). Необхідна підвищена локомоторна активність, відповідальна за інвазію в навкружні Тканини. Неопластичні клітини стимулюють проростання судин (ангіогенез) у тканини пухлини для забезпечення її живлення. За ці та інші процеси також відповідає багато протоонкогенів. Кількість мутацій різних генів у клітинах солідних пухлин досягає іноді кількох десятків.

Приклади деяких протоонкогенів та їх функції наведено в табл. 8.2.

Шляхи перетворення протоонкогенів на онкогени

Мутації, які активують протоонкогени і перетворюють їх на онкогени, є домінантними. Тобто мутації одного гена достатньо для стимуляції проліферації клітин. Такі мутації, як правило, не успадковуються, оскільки вони летальні (порушується Поділ клітин в ембріональному періоді розвитку). В більшості випадків мутації протоонкогенів відбуваються в соматичних клітинах. Винятком є успадкування онкогена RET, яке призводить до множинних ендокринних неоплазій і сімейного раку щитоподібної залози.

Мутації, які зменшують активність протоонкогенів, можуть успадковуватися і викликають різні спадкові захворювання, але такі мутантні гени не є онкогенами. Наприклад, мутація гена RET призводить до хвороби Гіршпрунга (АД тип успадкування з дуже низькою пенетрантністю).

Таким чином, активація онкогенів виникає частіше в результаті соматичних мутацій. Можливі такі механізми активації протоонкогенів і перетворення їх на активні онкогени (див. табл. 8.2):

1. Активація шляхом ампліфікації (багатократної редуплікації гена). Пухлинні клітини можуть містити велику кількість копій нормального гена, що спричинює збільшення синтезу відповідного білка. Наприклад, злоякісна пухлина молочної залози часто зумовлена ампліфікацією гена ERBB2 (17q), іноді — гена MYC (8q24). Додаткові копії генів можуть бути у вигляді маленьких хромосом або інсерцовані в нормальні Хромосоми.

2. Активація шляхом точкової мутації (заміна, делеція, дуплікація нуклеотиду). Такі мутації в генах сімейства RAS зустрічаються в середньому в 30 % усіх випадків злоякісних пухлин.

Таблиця 8.2. Приклади протоонкогенів та їх функції (Б. П. Копнін, 2000)

3. Хромосомні аберації різного типу (транслокації, делеції, інверсії та ін.). Хромосомні трансло- кації можуть призводити до появи химерних генів або до активації протоонкогенів і перетворення їх на онкогени. Наприклад, при лімфомі Беркітта у 75-85 % хворих спостерігається специфічна транслокація між 8-ю і 14-ю хромосомами, у решти хворих має місце транслокація між 2-ю і 8-ю хромосомами або 8-ю і 22-ю. У 8-й хромосомі знаходиться онкоген MYC. При будь-якій транслокації цей онкоген переміщується до локусу, який кодує ІМУНОГЛОБУЛІНИ. Гени імуноглобулінів знаходяться в 14, 9, 22-й хромосомах. Транслокація переносить онкоген у ділянку активно транскрибованих генів у В-клітинах, які продукують антитіла. Хромосомні перебудови, як правило, зустрічаються при лейкеміях і лімфомах, вони менш характерні для солідних пухлин.

4. Активація онкогенними вірусами. Наприклад, ДНК вірусу Епштейна — Барр вбудовується безпосередньо в клітинний протоонкоген MYC або поблизу нього. Вірусна ДНК починає діяти як промотор гена, викликаючи його надмірну експресію, перетворюючи протоонкоген на онкоген. Це призводить до розвитку лімфоми Беркітта у людини.