Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Основи онкогенетики
Мішені дії генів, які беруть участь у канцерогенезі
Супресори пухлинного росту

Продукти цих генів пригнічують проліферацію клітин. Вони кодують:

1. Інгібітори протоонкогенів — компонентів сигнальних шляхів: NF1 (інгібітор білка RAS); p16 (інгібітор комплексу циклін D-Cdk4); pRb (інгібітор транскрипційних факторів).

2. Рецептори антимітогенних факторів (ТФRß-R).

3. Адаптерні білки, що передають сигнал від цих факторів (SMAD₂і SMAD₃).

4. Активатор антимітогенного гена (SMAD₄).

5. Гени, які сприяють апоптозу (p53, E-кадгерину, WT1 — у хромосомі 11).

Одним із найважливіших генів-супресорів є ген р53 (17р 13.1), який виконує центральну роль у запуску програми апоптозу в генетично змінених клітинах, зокрема в клітинах, що піддалися пухлинній трансформації. Якщо в клітині з’являються пошкодження ДНК, порушення розходження хромосом у мітозі, руйнування мікротрубочок тощо, ген р53 активується. Він затримує мітотичний цикл на тій чи іншій стадії до виправлення цих пошкоджень. При неможливості репарації ген зупиняє поділ клітини (Клітина вступає в процес клітинного Старіння) або (при потенційній небезпеці пошкодженої клітини для її оточення) запускає програму апоптозу. У зв’язку з такими важливими функціями ген р53 дістав назву «вартового (захисника, опікуна) геному».

Мутації гена можуть успадковуватися і призводити до появи синдрому Лі—Фраумені. Це рідкісний синдром сімейних множинних первинних пухлин. У носіїв гена в ранньому віці розвиваються пухлини багатьох органів (саркоми, остеосаркоми, рак молочної залози, мозку, кори надниркових залоз, товстої кишки, лейкемії). На рис. 8.3 подано родовід сім’ї з синдромом Лі— Фраумені. Пенетрантність гена висока. До віку 70 років у 90 % носіїв мутантного гена розвиваються злоякісні пухлини.

Соматичні мутації генар53 виявлено приблизно в 50 % усіх пухлин у людини.

Мутаціям генар53 належить важлива роль у забезпеченні множинної лікарської стійкості злоякісних пухлин.

Class="center">

Рис. 8.3. Родовід сім’ї з синдромом Лі — Фраумені:

I, 2 — двобічній рак молочної залози, діагностований у 40 років; II, 1 — пухлина мозку в 35 років; II, 3 — Саркома в 19 років і рак молочної залози в 33 роки; II, 5 — рак молочної залози в 32 роки; III, 3 — остеосаркома в 8 років; III, 4 — лейкемія в 2 роки; III, 5 — саркома в 3 роки

Мутантні гени-супресори рецесивні, тому для зміни фенотипу необхідна мутація двох генів. Вони можуть успадковуватися та зумовлювати велику кількість спадкових форм пухлин (табл. 8.3).

Класичним прикладом пухлини, зумовленої мутацією гена-супресора, є ретинобластома (рис. 8.4). Ген ретинобластоми Rbl знаходиться в 13-й хромосомі (13q14.1-q14.2). Пухлина в 60 % випадків є спорадичною з ураженням одного ока. У 40 %

випадків ретинобластома успадковується і при цьому вражаються обидва ока. Мутації генів-супресорів рецесивні. Якщо дитина успадковує мутантний ген від одного з батьків, то вона стає гетерозиготною. Нормальний домінантний ген здатний забезпечити нормальну функцію. Яким же чином відбувається гомозиготизація у разі успадкування одного рецесивного мутантного гена-супресора?

Таблиця 8.3. Спадкові пухлини і онкогенетичні синдроми (переважно зумовлені мутацією генів-супресорів)

Рис. 8.4. Ретинобластома (злоякісна пухлина сітківки ока)

У 1971 р. Knudson запропонував гіпотезу, що пояснює це явище. Згідно з цією гіпотезою для розвитку пухлини необхідна інактивація двох генів-супресорів. При спадковій формі хвороби перша мутація успадковується від батьків, друга виникає в результаті соматичної мутації в сітківці ока. Таким чином, у більшості гетерозигот до генеративної мутації додається соматична мутація і відбувається гомозиготизація, вірогідність якої надзвичайно висока (у разі ретинобластоми — 90 %). Це свідчить про те, що наявність одного мутантного гена-супресора підвищує вірогідність мутації іншого гена. У 10 % гетерозиготних носіїв пухлина не розвивається, але вони все одно передають мутантний ген 50 % своїх нащадків. Таким чином, ретинобластома успадковується як автосомно-домінантна ознака з пенетрантністю 90 %. При спорадичній ретинобластомі обидві мутації відбуваються в соматичних клітинах.

Гіпотеза Кнудсена дістала назву гіпотези двох-ударного механізму гомозиготизації.

Сьогодні розкриті різні механізми гомозиготизації — генетичні й епігенетичні.

1. Генетичні механізми:

— втрата цілої Хромосоми з нормальним домінантним Геном;

— делеція нормального алеля;

— точкова мутація, що інактивує ген-супресор;

— мітотична рекомбінація, що може призводити до потрапляння двох хроматид із геном ретинобластоми в клітини.

2. Епігенетичні механізми — метилування промоторів генів-супресорів, що призводить до їхньої інактивації.

Сучасні молекулярно-генетичні Методи дослідження дозволили виявити всі описані механізми гомозиготизації.