Діагностика та лікування хворих з рецидивними гастродуоденальними кровотечами - Шапринський В.О. 2009

Патогенез розвитку рецидиву гастродуоденальної кровотечі у хворих на виразкову хворобу

Патогенез виникнення рецидиву гастродуоденальної кровотечі у хворих на виразкову хворобу багатогранний та не завжди однозначний. У патогенезі виникнення і прогресі пептичних виразок, а також розвитку раннього рецидиву кровотеч до сьогоднішнього дня залишається низка невияснених питань. Очевидним є факт, що виразковий процес є кінцевим етапом складного багатокомпонентного патологічного процесу, який включає генетичні чинники, особливості регулювання нервової системи, вплив біогенних амінів, пептичних гормонів шлунково-кишкового тракту, бактерійну експансію. При цьому порушується рівновага між захисними механізмами слизової оболонки гастродуоденальної зони і чинниками «агресії».

Виділено декілька теорій виникнення рецидиву кровотечі, однак не завжди вдається за допомогою них пояснити виникнення повторної кровотечі у конкретного пацієнта. Багато з них конкурують між собою, а нерідко і суперечать одна одній.

Значні досягнення в розумінні процесу рецидиву шлунково-кишкової кровотечі виразкової етіології дозволяють виділити наступні теорії його виникнення:

1. Теорія агресивного кислотно-пептичного фактору - як причини лізису тромбу та виникнення рецидиву кровотечі.

2. Теорія інфікування слизової оболонки Helicobacter Pylori.

3. Теорія фібринолізу тромбу в судині на фоні посилення фібринолітичної активності крові та розвитку ДВС — синдрому у таких хворих.

4. Теорія посилення альтераційних процесів на фоні прогресуючої тканинної гіпоксії в зоні виразкового субстрату.

5. Теорія розвитку особливого патоморфологічного субстрату в дні виразки у хворих з рецидивною шлунково-кишковою кровотечею виразкової етіології.

6. Теорія виникнення аутоімуноагресії

7. Теорія порушень функції ендокринної (APUD) системи слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки.

8. Теорія виникненя ШКК та її рецидиву, як генетично обумовленного чинника у хворих на виразкову хворобу.

9. Теорія гіпердинамічного посилення локального кровообігу

10. Механічна теорія

Теорія агресивного кислотно-пептичного фактору - як причини лізису тромбу та виникнення рецидиву кровотечі. Одним із факторів виразкоутворення вважається фактор гіперпродукції соляної кислоти та пепсину. Підвищення продукції соляної кислоти і пепсину з одного боку є генетично детермінованим (збільшення маси обкладочних кліток, підвищена секреція гастрину у відповідь на подразнення їжею, підвищений вміст пепсиногену-1 в сироватці крові), а з іншої - пов’язаний з порушенням нейроендокринної регуляції (посилений вплив вагуса, гіперплазія і гіперфункція G-, ECL-клітин). Дослідження in vitro показали, що кислота несприятливо впливає на коагуляцію крові і агрегацію тромбоцитів і грає важливу роль в лізисі Кров’яного згортка. Тромбоцитарний тромб, який утворюється при пошкодженні судини, може сам по собі забезпечити адекватний гемостаз. У подальшому цей тромб ущільнюється і руйнується. Зниження рН порушує агрегацію тромбоцитів, а шлунковий сік значно збільшує фібриноліз. Цей ефект шлункового соку обумовлений дією пепсину, протеолітична активність якого прямо залежить від рН середовища і максимальними є при рН 1,6. При збільшенні рН до 4,0 Пепсин втрачає свою активність, тобто, зменшується ризик лізису тромбу. Слід також відзначити, що рН середовища впливає на протромбіновий час, таким чином, і на час утворення тромбу.

У випадку порушення рівноваги між захисними та агресивними факторами проходить процес утворення виразки, під час якого можливе втягнення в деструктивний процес стінки судини, що і призводить до появи кровотечі. Тромб, який утворюється при пошкодженні судини, покривається слизом, який є компонентом слизово-бікарбонатного бар’єру і грає головну роль в механічному захисті слизової оболонки шлунку і ДПК. Пепсин володіє муколітичною дією, руйнує захисний шар слизу. Гальмування кислотності сприятливо впливає на збереження слизисто-бікарбонатного бар’єру і попереджає руйнування тромбу. Таким чином, визначаючи і контролюючи рН в шлунку можна значною мірою запобігти лізису тромбу і запобігти рецидиву виразкової кровотечі. Проте, кількість досліджень з визначенням рН шлунку на висоті виразкової кровотечі дуже обмежена і їх результати неоднозначні.

На противагу даній теорії незрозумілим також залишається виникнення рецидиву кровотечі у осіб похилого віку, у яких в переважній більшості спостерігається ахілія. А також, виникнення рецидиву при досягненні медикаментозної ахілії.

Теорія інфікування слизової оболонки Helicobacter Pylori. До альтераційних (пошкоджуючих) факторів слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки слід віднести наявність патогенного штаму Helicobacter Pylori, який визначається в 94,5-96,3 % хворих. Дослідження T. Matsubisa (2002); M.E. Van Leerdam et. Al. (2002) показали, що відсоток інфікування H.pylori збільшується від 72,3 % при неускладненому перебігу виразкової хвороби до 98,1 % при виникненні кровотечі. Якщо розглянути відсоток інфікування у віковій групі, то він знижується у напрямі старшого віку, хоча і залишається на високому рівні. H.pylori може проникати в міжепітеліальний простір і середину епітеліоцитів, при цьому виникають запальні зміни в слизовій оболонці і зменшують продукцію слизу. Внаслідок цього слизова оболонка втрачає свої захисні властивості у відношенні до чинників агресії шлункового вмісту, внаслідок чого утворюються ерозії і виразкові дефекти. При хелікобактеріозі порушується фізіологічна регенерація слизової оболонки. Хоча такі автори, як Н.Д. Ющук і співавт. (202); Е.М. Ліпіцкий і співавт. (2005); R. Colin et al. (2001) говорять про те, що інфекційна концепція не повною мірою пояснює виникнення рецидивної дуоденальної кровотечі.

Теорія фібринолізу тромбу в судині на фоні посилення фібринолітичної активності крові та розвитку ДВС - синдрому у таких хворих. Виникнення кровотечі призводить до порушення показників центральної гемодинаміки та ряду показників гомеостазу організму. Так, відбувається зниження рівня гемоглобіну, еритроцитів крові, розвивається гіпоальбумінемія, зниження парціального тиску в крові, метаболічний ацидоз. З огляду на це, деякі дослідники висунули теорію про можливий лізис тромбу в судинах шлунку та дванадцятипалої кишки під впливом активованої після первинної кровотечі системи фібринолізу і пов’язаного з ним виникнення рецидиву кровотечі. Однак, інші дослідники провівши ґрунтовні дослідження показали, що первинна кровотеча супроводжується зменшенням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбінового часу, часу лізису еуглобулінового згортка, що вказує на зниження фібринолітичної активності крові. Дані зміни, на сучасному рівні можна трактувати як гіперкоагуляційний синдром. З іншого боку у пацієнтів з кровотечею яка продовжувалася було також виявлено збільшення активованого часу рекальцифікації, концентрації фібриногену, розчинних комплексів фібрин-мономерів, що вказує на наявність скоріше гіперкоагуляційної фази ДВЗ - синдрому. Тому, даних за такий механізм розвитку рецидиву Кровотечі в ранньому постгеморагічному періоді дуже мало. Однак, показники гіпокоагуляційної фази ДВЗ - синдрому з подовженням АЧТЧ і протромбінового часу, зниженням кількості і активності тромбоцитів, різким підвищення активності фібринолізу, та рівня продуктів дегідратації фібриногену спостерігається в середньому на 2-5 добу після розвитку первинної геморагії. Тому, все таки, такий механізм розвитку рецидиву кровотечі не повинен бути відкинутий.

Теорія посилення альтераційних процесів на фоні прогресуючої тканинної гіпоксії в зоні виразкового субстрату. В.К. Гостищев і співавт. (2004) вважають ключовим моментом виникнення виразкових кровотеч ішемічні зміни у слизовій оболонці. На підставі порівняльного аналізу мікроскопічної картини, дослідження кисневого режиму і інтегрального окислювально-відновного потенціалу гастродуоденальних виразок при рецидивній кровотечі і при її загрозі встановили, що в основі рецидиву виразкової кровотечі лежить прогресуючий ішемічний некроз в периульцерозній зоні. Дані процеси зумовлені вираженими порушеннями кровообігу в шлунковій та кишковій стінці при гострій кровотечі. Було досліджено, що при зниженні систолічного артеріального тику до 70 мм.рт.ст призводить до зниження кровообігу в стінці шлунку на 33%, що в свою чергу призводить до зниження оксигенації відповідних тканин на 40-60%.

Таким чином, некроз розвивається на тлі локальної гіперфункції внаслідок як системних гемодинамічних порушень, обумовлених синдромом гострої крововтрати, так і на тлі хронічної ішемії, обумовленої власне виразковим процесом. Тобто повторні кровотечі розвиваються внаслідок ішемічного некрозу тканин, розташованих в глибині периульцерозної зони, у тому числі внаслідок ішемічного некрозу стінок великих судин м’язового і еластичних шарів.

Цю теорію підтримує також В.В. Макаров (2002), який при проведенні ультрамікроскопічного дослідження в зоні виразки, ускладненої кровотечею, на тлі зниження мукоїдного секрету і гіперсекреції соляної кислоти виявив порушення мікроциркуляторного русла, деструкцію зовнішніх мембран мітохондрій і деструкцію значної частини клітки.

О.И. Іващук і В.Ю.Бодяка (2004) досліджували особливість архітектоніки судин ДПК у померлих з виразковою кровотечею і порівняли ці дані з пацієнтами, в яких була відсутня патологія шлунково-кишкового тракту. Ними було встановлено, що при виразкових кровотечах ДПК має місце великий калібр судин, гірше розвинена судинна мережа, дрібні Артерії розташовані прямо, відсутній розсипний тип кровопостачання. Ці особливості архітектоніки необхідно враховувати при ендоскопічному гемостазі і оперативному лікуванні.

Ряд зарубіжних авторів J.J.Farre et al. (2000); L.Rachlin et al. (2001); A.Baranovsky et al. (2001); D.Felmeden et al. (2003); O.A.Carretero et al. (2005) підтверджують роль ішемічного чинника у виникненні рецидивних кровотеч з виразок ДПК, доповнюючи її генералізованним атеросклерозом в осіб старше 60 років, природженою недостатністю розвитку капілярної сітки. Проте, не дивлячись на все вищевикладене, залишається незрозумілим чому в ульцерогенній зоні виразка може зарубцюватися, а потім раптово виникнути.

Теорія розвитку особливого патоморфологічного субстрату в дні виразки у хворих з рецидивною шлунково-кишковою кровотечею виразкової етіології.

Виявлення деяких морфологічних особливостей кровоточивої гастродуоденальної виразки, ускладненої гострою рецидивною кровотечею, дають право розглядати питання про можливу наявність морфологічного субстрату виразки, ускладненої саме рецидивною ШКК. Так, при патогістологічному дослідженні виразкових субстратів шлунку та ДПК була виявлена велика кількість лімфоїдних агрегатів у 86% хворих та значна лімфоїдна інфільтрація даної зони, що призводило до появи ригідності стінки органу. З іншого боку при дослідженні судинного русла виразкових субстратів було виявлено гіперплазію інтими артерій, фіброз м’язового шару судин з облітерацією просвіту на фоні порушення судинної проникності у вигляді багаточисельних крововиливів у слизовому, підслизовому шарах та в зонах фібриноїдного некрозу та паретичного розширення вен, венул з формуванням еритроцитарно-фібринових тромбів. Все це наштовхує на думку, що рецидив кровотечі з виразки проходить по типу паренхіматозної кровотечі, коли стінка судини фіксована до оточуючих тканин які не дають їй спастися, тобто порушуються фізіологічні процеси тромбоутворення.

Теорія виникнення аутоімуноагресії.

Проаналізувавши деякі гематологічні показники у хворих з рецидивом ШКК виразкової етіології виявили, що у хворих виникають явища ендогенної інтоксикації, що підтверджують показники ЛІІ, МСМ, сечовини. Виникнення ендогенної інтоксикації пов’язане не тільки з ступенем крововтрати але також і з наявністю шоку при поступленні. Більш вищі показники ендогенної інтоксикації спостерігались у хворих з кровотечею, що продовжувалась на момент госпіталізації, тобто у хворих, які поступали в шоковому стані. Показники ендогенної інтоксикації чітко корелюють з показниками імунологічного статусу організму. Із збільшенням ступеню крововтрати, відбувається зниження питомої ваги В-та Т-лімфоцитів та Т-хелперів в крові, що можна логічно пояснити втратою формених елементів крові, однак, рівень Т-супресорів, навпаки збільшується, що вказує на порушення клітинної ланки імунітету при ГРШКК виразкової етіології у вигляді збільшення клітин, інгібуючих клітинний імунітет. Про це вказує також індекс Т-хелпери/Т-супресори, який зменшується при збільшенні ступеня крововтрати та наближається до 1 при ІІІ ступені крововтрати. При дослідженні рівня імуноглобулінів спостерігається чітка дизімуноглобулінемія: відмічається зниження рівня Ig A при збільшенні ступеню крововтрати, а рівень Ig М та Ig G навпаки підвищується при збільшенні ступеню крововтрати. На основі чого можна зробити висновок про значне порушення гуморальної ланки імунітету у хворих з рецидивом ШКК виразкової етіології. Дані патологічні зміни, згідно наших досліджень значно посилюються при наявності на момент огляду хворого геморагічного шоку, тобто іншими словами виникненні рецидиву кровотечі.

На фоні таких грубих порушень загального імунітету був досліджений стан локального імунітету слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки, а також рівень протиорганих антитіл у хворих на виразкову хворобу ускладнену ШКК. Виявлено, що у хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки титр антитіл до судинної стінки, слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки, печінки були достовірно вищими за такі ж у хворих на неускладнену виразкову хворобу. А на момент виникнення рецидиву кровотечі рівень антитіл до судинної стінки та слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки підвищилися в 4-8 разів. Паралельно було відмічено зниження рівня IgA на слизовій оболонці шлунку та ДПК, що вказує на зниження локального імунітету.

Теорія порушень функції ендокринної (APUD) системи слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки.

У регуляції секреції соляної кислоти беруть участь Гастроінтестинальні гормони. Саме взаємопогоджена взаємодія нейроендокринної системи підтримує баланс між чинниками «агресії» і «захисту» слизистої гастродуоденальної зони. Гастрин продукується G-клітинами слизової оболонки антрального відділу шлунку, стимулює секрецію соляної кислоти. Рівень гастрину крові залежить від вираженості запального процесу в слизовій оболонці шлунку, внутрішньошлункової кислотності, дії фізіологічних стимуляторів, нервових чинників. Підвищення продукції гастрину може відбуватися в результаті дії запальних цитокінів на G-клітини. Дія прозапальних цитокінів здійснюється шляхом гальмування D-клітин, які виділяють антагоніст гастрину - Соматостатин. Тобто зв’язується разом запальний процес у слизовій оболонці гастродуоденальної зони, дія регулювальників імунної відповіді (цитокінів) і функція ендокринних кліток слизистої оболонки (АРUD-системи), які є важливим регулювальником функції травного тракту.

Дослідження, проведені Н.К. Маліновською і співавт. (2006) виявили порушення співвідношення G і D кліток, тобто чинники «агресії» переважають над чинниками «захисту» слизової оболонки навіть після комплексного Лікування у стадії клініко-ендоскопічної ремісії.

О.В. Орловський (2006) досліджував ІЛ-4, величина якого залежала від наявності виразкової кровотечі. Цікавим є факт, що ІЛ-8 стимулює продукцію гастрину G-клітинами і таким чином підвищує кислотну продукцію шлунку.

Дослідження В.Д. Сеідова і співавт. (2002), А.В.Алекбердазе (1999) показали істотну роль функції АРUD- системи у виникненні виразкових кровотеч. Прогностичне значення має рівень секреторної активності апудоцитів і характер взаємодії між ними. Поєднання гіперплазії і гіперфункції G і ECL-апудоцитів у хворих з виразковою хворобою, ускладнених кровотечею, є стійким і безповоротним і має прогностичне значення, що обумовлює актуальність подальших досліджень у даному напрямку.

Теорія виникненя ШКК та її рецидиву, як генетично обумовленного чинника у хворих на виразкову хворобу.

Дослідженнями В.П. Иванова і співавт. (2006) доведено, що мутацію гена ІЛ-1Я можна розглядати як генетичний маркер розвитку шлунково-кишкових кровотеч. Автори рекомендують використовувати цей факт для прогнозування перебігу захворювання і вибору тактики лікування.

Теорія гіпердинамічного посилення локального кровообігу.

Дана теорія ґрунтується на виникненні так званого «гіпертонічного кризу» в басейні truncus caeliacus, що призводить до дислокації тромбу з арозованої судини, або пошкодження іншої ділянки судини втягнутої до виразкового кратеру.

Механічна теорія.

При статистичній обробці нашого матеріалу, а це складає 1500 карт стаціонарних хворих на виразкову хворобу ускладнену шлунково-кишковою кровотечею - рецидив кровотечі виник у 255 хворих. У 59.4% (142) хворих з ГРШКК рецидив кровотечі виникав після підйому з ліжка у 92 хворих, в т.ч. у туалеті у 48 хворих. На фоні блювання шлунковими масами - у 13.8% (33) хворих. Тому, з нашої точки зору надзвичайно важливим в лікуванні хворих на ШКК виразкової етіології є дотримання хворим суворого ліжкового режиму мінімум на 3-5 доби, а також, постановка назогастрального зонда не стільки з метою ранньої діагностики рецидиву кровотечі (похибка 30%), як з метою декомпресії шлунку, та попередження розвитку гіперперистальтичних спазмів шлунку.

Звичайно виділити якусь одну із перерахованих теорій і сказати, що тільки за рахунок неї виникає рецидив кровотечі буде неправильним. Комплекс всіх вищеперерахованих факторів генетично обумовлює та спричиняє глибокі патологічні зміни в стінці шлунку і 12-палої кишки, тобто вони є фоном розвитку та рецидиву кровотечі. Тоді як механічна теорія та теорія так званого «гіпертонічного кризу», схоже є пусковим механізмом розвитку повторної кровотечі.