Основи медичної генетики - Бужієвська T.I. 2001

Спадкові хвороби
Порушення інших видів метаболізму

Спадкова патологія метаболізму мукополісахаридів має назву мукополісахаридоз, що трапляється у вигляді щонайменше 8 самостійних форм. Ця група спадкових захворювань сполучної Тканини характеризується ураженням опорно-рухового апарату, внутрішніх органів, очей, нервової системи. Вже через кілька місяців після народження у дитини відзначаються такі зміни: гіпертелоризм, екзофтальм, збільшення черепа, навислий лоб, запале перенісся, широкий ніс, товсті Губи (гаргоїлізм). Розвиваються пахові й пупкові грижі. Звертають на себе увагу короткі шия, кінцівки; деформація хребта і грудної клітки, контрактури суглобів. Виявляють також гепатоспленомегалію, вади серця. Різні форми мукополісахаридозів зумовлені порушенням метаболізму глікозаміногліканів на рівні різних ферментів.

Лабораторне дослідження виявляє в сечі підвищену екскрецію глікозаміногліканів (дерматансульфату, кератансульфату, гепарансульфату). При гістохімічному дослідженні відмічається метахромазія фібробластів і лімфоцитів.

Синдром Гурлєра (І тип) проявляється карликовістю, люмбальним горбом, характерною глибокою деменцією, вадами серця. Дитина помирає до 10-річного віку. Основний біохімічний дефект — дефіцит L-ідуронідази. Успадковується патологія за АР-типом.

Синдром Гантера (II тип) характеризується доброякісним перебігом. Інтелект збережений. Тривалість життя досить значна (до 60 років). В основі розвитку синдрому — біохімічний дефект ідуронатсульфатази. Успадковується за ХР-типом.

Синдром Санфіліппо (III тип) перебіг має відносно легкий. Розвиваються клінічні симптоми мукополісахаридозу, розумова відсталість. Змінюється поведінка хворого: дитина стає збудженою, агресивною, нездатною зосередитися, порушується сон, погіршується Слух. Характерна гетерогенність (типи A,B,C,D) за біохімічними дефектами — ушкоджені різні Ферменти. Хворі живуть до 20 — 30 років. Успадкування синдрому Санфіліппо відбувається за АР-типом.

Синдром Моркіо—Брайлсфорда (IV тип) відзначається численними деформаціями скелета, зниженням слуху. У хворого дуже коротка шия, низький зріст. Спостерігають помутніння рогівки, Остеопороз, серцева і неврологічна патологія. Тривалість життя — до 20 років. Основний біохімічний дефект — дефіцит галактозамін-6-сульфат-сульфатази, або бета-Д-галактозидази. Успадковується дане порушення за АР-типом.

Синдром Шейє (V тип) проявляється грижею та помутнінням рогівки від моменту народження. Інші, помірно виражені, характерні для мукополісахаридозу симптоми розвиваються в шкільному віці. До них відносять тугорухомість кисті, що набуває вигляду кігтистої лапи, ураження аортальних клапанів, погіршення слуху і зору. Біохімічний дефект — дефіцит альфа-L-ідуронідази (можливо, алельна форма синдрому Гурлєра). Успадковується синдром Шейє за АР-типом.

Синдром Марото—Ламі (VI тип) проявляється в 2- 3-річному віці. Спостерігається відставання у рості, наростають усі симптоми, властиві мукополісахаридозу. Викривляються гомілки. Хворий помирає у віці до 20 років. Біохімічний дефект — дефіцит арилсульфатази В. Успадковується за АР-типом.

Хвороба Слая (VII тип) характеризується такими самими клінічними симптомами, що й синдром Марото —Ламі. Є форми захворювання без гепатоспленомегалії. Біохімічний дефект — дефіцит бета-Д-глюкуронідази. Успадковується також за АР-типом.

Синдром Вінчестера (мукополісахаридоз псевдоревматичний) проявляється карликовістю, контрактурами, помутнінням рогівки, остео порозом, ревматоїдно подібною деструкцією суглобів. Успадковується за АР-типом.

Лікування всіх мукополісахаридозів симптоматичне: гормональні препарати, великі дози ретинолу, дієта з малим вмістом аскорбінової кислоти. Розробляються Методи замісної терапії.

Спадкові порушення пуринового і піримідинового обміну залежно від рівня ушкодження метаболічного ланцюга можуть перебігати або дуже важко з народження — знижується життєздатність, інтелект, з'являються значні неврологічні ураження (синдром Леша—Найгана) або нагадувати хвороби людей похилого віку (Подагра).

Синдром Леша — Найгана — природжена патологія, що проявляється спастичним церебральним паралічем, затримкою фізичного і розумового розвитку, аутоагресією, а також змінами, характерними для подагри: підвищенням рівня сечової кислоти в крові, гематурією, урикурією, нефропатією, гострим артритом. Первинний біохімічний дефект — дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфо-рибозил-трансферази. Порушується Синтез ДНК. Успадковується синдром Леша—Найгана за ХР-типом. Патогенетичного лікування поки що немає. Нині розробляється пряма Генна терапія цієї патології.

Ксантинурія проявляється нирковокам'яною хворобою, у деяких дітей спостерігають нічне Нетримання сечі, ускладнення у вигляді пієлонефриту. Знижується рівень сечової кислоти в сироватці крові та екскреція кислоти із сечею. Основний біохімічний дефект — зниження активності ксантиноксидази. Успадковується за АР-типом. Хворим рекомендується більше пити і обмежувати споживання м'ясних страв.

Подагра позначається болем у суглобах, обмеженням їх рухомості та зміною форми. Запальних змін у суглобах немає. Подагра супроводжується нирковокам'яною хворобою, анкілозами. Відзначають порушення обміну сечової кислоти, зниження активності гіпоксантин-гуанін-фосфорибозинтрансферази. Гетерогенність генетичної природи захворювання зумовлює форми з АД- і ХР-успадкуванням (алельні синдрому Леша—Найгана), а також із полігенною схильністю.

Адреногенітальний синдром (АГС) — група гетерогенних захворювань, зумовлених генетичними дефектами метаболізму андрогенних гормонів, що належить до спадкових дефектів обміну стероїдів. Описані 5 форм цієї патології залежно від рівня ушкодження біохімічного ланцюга: дефіцит 21-альфа-гідроксилази або 11-бета-гідроксилази, або 17-альфа-гідроксилази, або 20, 22-десмолази, або 3-бета-ол-стероїд-дегідрогенази. Отже, ця ендокринна патологія, як і низка інших спадково зумовлених ендокринопатій, є ензимопатією. Перші два дефекти зустрічаються найчастіше. Захворювання починається в період внутрішньоутробного розвитку.

Адреногенітальний синдром може бути з втратою солі або без неї. У новонароджених дівчаток спостерігається маскулінізація, гіперпігментація, зниження рівня статевого хроматину при каріотипі 46,XX. Без специфічного гормонального лікування вторинний статевий розвиток не настає. У хлопчиків першим клінічним симптомом є передчасний статевий розвиток, низький зріст. При частковому дефіциті 21-альфа-гідроксилази електролітний баланс не порушується, не змінюється рівень кортизолу і альдостерону. Абсолютний блок ферменту (відсутність 21-альфа-гідроксилази) призводить до розвитку адреногенітального синдрому з втратою солі. Він проявляється блюванням, дегідратацією, тахікардією, гіпонатріємією, гіперкаліємією. У сечі підвищується рівень 17-кетостероїдів і прегнантріолу.

Адреногенітальний синдром з артеріальною гіпертензією. У дівчаток, як і в разі описаної вище форми синдрому, спостерігається маскулінізація зовнішніх статевих органів, а у хлопчиків — пігментація калитки. У дитячому віці розвивається артеріальна Гіпертензія. Внутрішні статеві органи формуються правильно. Первинним біохімічним дефектом є дефіцит 11-бетагідроксилази: у сечі підвищується рівень 17-оксикорти-костероїдів і 17-гідроксикортикостероїдів, у крові знижується рівень кортизолу і альдостерону.

АР-тип успадкування властивий обом описаним формам. Призначають відповідну до дефекту замісну гормональну терапію. Хворий повинен постійно перебувати під контролем ендокринолога. Більш повно всі 5 типів АГС та їх різні клінічні форми описані О.А.Беніковою, Т.І.Бужієвською, О.М.Сильванською (1993).

Гіпофізарна карликовість (пангіпопітуїтарна карликовість) пов'язана з недостатністю всіх тропних гормонів гіпофіза і проявляється пропорційною затримкою росту, зниженням тиреотропної та адренокортикотропної функцій. Можлива повна затримка росту, відсутність статевого дозрівання, прояви різних ступеней олігофренії. Описані спорадичні АР-, ХР- форми успадкування. Застосована терапія — комплексна, гормонально-замісна — може бути достатньо успішною (рис. 7, 11).

Із спадкових дефектів обміну типу ензимопатій широко відомі порфірії — група захворювань, що спричиняються порушенням синтезу порфіринів і гема. Внаслідок цього в тканинах організму накопичуються різні порфірини, котрі частково виводяться із сечею та калом. Розрізняють еритропоетичну (порушується синтез порфіринів в еритробластах кісткового мозку) і печінкову (порушення синтезу в печінці) порфірію.

Рис. 11. а — Гіпофізарна карликовість (пробанд 0.3 у родоводі, що на рис.7). Дівчинка у віці 11 років не ходить, не розмовляє, психофізичний розвиток відповідає параметрам 11-місячної дитини; б — Пробанд 0.3 (13 років) та 0.8 (2 роки) з родоводу, що наведений на рис.7, після відповідного лікування протягом двох років

При еритропоетичній протопорфірії основним симптомом є фотодерматоз, успадковуваний за АД-типом. Лікування полягає в захисті шкіри від сонячного опромінення.

Печінкові порфірії проявляються різними клінічними формами, які зумовлені ушкодженням відповідних ферментів. Описана порфірія гостра переміжна (шведська спадкова), проявляється з дитинства впродовж цілого життя або може бути латентною, або схожою на напади апендициту, але з виразними симптомами ураження ЦНС аж до коматозного стану. Напад гемолізу провокують: прийом лікарських препаратів (барбітурати, сульфаніламіди, дифеніл, гризеофульвін тощо), дія пестицидів,, голодування, інфекції, естрогени (за 2 — 3 дні перед менструацією), прогестерон, пероральні контрацептиви. Характерне АД-успадкування.

Лікування включає призначення дієти багатої на Вуглеводи й білки, відміну препаратів, які провокують напад.

Порфірії пістрявій (південноафриканській) властиві фотосенсибілізація (міхурці, пухирі, рубці, пігментація шкіри, гіпертрихоз, ознаки склеродермії) та неврологічні симптоми. Відзначається збільшенням вмісту сігма-амінолевулінової кислоти в сечі. Характерним є АД-тип успадкування. Лікування таке ж, як і при переміжній порфірії.