Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Моногенні хвороби
Етіологія моногенних хвороб

Моногенні хвороби — це хвороби, зумовлені мутацією одного гена. Загальним для них є успадкування згідно із законами Менделя. Зараз відомо більше 4000 моногенних спадкових захворювань, а загальна кількість менделюючих ознак у людини становить більше 16 тис. (ОМІМ, 2005).

Моногенні захворювання спричинюються генними мутаціями. Мутації, які призводять до спадкових захворювань, називаються патологічними. У людини близько 30 тис. генів, але моногенних спадкових хвороб значно менше. Це зумовлено тим, що зміна первинної структури більше 50 % білків призводить до загибелі клітин або ранніх ембріонів. Такі білки називаються мономорфними, вони забезпечують основні функції клітини.

Мутації інших генів сумісні з життям, але призводять до моногенних захворювань. Зміни можуть торкатися структурних, транспортних, ембріональних білків, ферментів, факторів транскрипції, регуляторних білків та ін. Від того, синтез якого білка і яким чином змінюється, залежить фенотипічний ефект мутації та клінічні прояви моногенного захворювання. Мутації деяких генів летальні для гамет або ембріонів. Летальний ефект мутацій цих генів часто спостерігається до імплантації — не відбувається зачаття у фертильних жінок при нормальному статевому житті. Летальні гени можуть бути причиною спонтанних абортів, мертвонароджень, але кількісний внесок генних мутацій в антенатальну і перинатальну загибель нині недостатньо вивчений. Якщо розвиток ембріона з патологічною генною мутацією не зупинився на ранніх стадіях, то патологічний ген може проявитися таким чином:

— вродженими вадами (в основному, гени, що відповідають за ембріональний розвиток, фактори транскрипції);

— порушенням обміну речовин (гени, що кодують Ферменти, рецептори, транспортні білки та ін.);

— змішаними ефектами.

Мутації можуть бути домінантними і рецесивними (під домінантністю і рецесивністю розуміють достатність або недостатність нормального алеля, що залишився, для забезпечення нормальної функції).

Як правило, рецесивними є захворювання, пов’язані з мутаціями генів, які кодують ферменти. Мутації знижують активність ферментів. У гетерозигот нормальний алель забезпечує 50 % ферментативної активності. Цього достатньо для нормальної функції організму (гаплодостатня мутація). Тому особи, які мають один мутантний алель гена, залишаються здоровими, хоча і мають знижену активність ферменту, що визначається біохімічно. Нормальний алель гена вважається в цьому випадку домінантним, а мутантний — рецесивним.

Проте із загального правила завжди є винятки. Рецесивними можуть бути також захворювання, зумовлені порушенням функції неферментативних білків. Наприклад, муковісцидоз обумовлений порушенням функції білка хлорного каналу. При ß-таласемії порушується синтез ß-ланцюгів глобіну і збірка гемоглобіну дорослих.

Домінантними частіше є мутації структурних генів, які кодують поліпептиди білків із четвертинною структурою. Нормальний ген забезпечує 50 % продукування нормального поліпептиду. Але коли утворюється четвертинна структура, то в білок включаються нормальні та мутантні поліпептиди. В цілому функція білка порушується. Таким чином, нормальний алель не може забезпечити нормальний фенотип (гаплонедостатній тип). Наприклад, більшість захворювань, пов’язаних з мутаціями генів колагену, успадковується як домінантні ознаки.

У популяціях домінантні мутації виявляються відразу, а рецесивні можуть тривало зберігатися в гетерозиготному стані та виявитися в потомстві двох гетерозиготних батьків.

Мутації можуть торкатися генів автосом і статевих хромосом. Мутації можуть бути генеративними (виникають у статевих клітинах) і соматичними. Генеративні мутації призводять до повної форми моногенного захворювання, при якому кожна Клітина організму несе мутантний алель. Соматичні мутації викликають розвиток мозаїчної форми спадкової хвороби. Соматичний мозаїцизм описаний при більш як тридцяти моногенних захворюваннях.