Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Моногенні хвороби
Генетична гетерогенність моногенних захворювань

Вперше явище генетичної гетерогенності спадкових хвороб почав аналізувати в 20-30 рр. ХХ ст. видатний генетик і невропатолог С. М. Давиденков. Поняття генетичної гетерогенності має широкий зміст (рис. 6.1).

1. Локусна гетерогенність. У деяких випадках одне і те ж захворювання у різних хворих обумовлене мутаціями різних генів. Таке явище називається локусною гетерогенністю, тобто хвороба зумовлена мутаціями в різних локусах (різних генах) на хромосомах. Наприклад, фенілкетонурія (ФКУ) може бути зумовлена мутацією гена феніл-аланін-4-гідроксилази і ферментів синтезу тетрагідробіоптерину — кофактора цього ферменту. Описано 8 основних форм мукополісахаридозу, зумовлених мутаціями різних генів. Локусною гетерогенністю характеризуються нейросенсорна глухота й альбінізм.

2. Алельна гетерогенність, при якій певне спадкове захворювання може бути спричинене різними мутаціями одного і того ж гена. Наприклад, у гені муковісцидозу описано більше 1000 мутацій, з них близько 300 дають патологічний ефект. У гені рецептора до ліпопротеїнів низької густини (сімейної гіперхолестеринемії) описано більше 700 мутацій. Різні Мутації по-своєму змінюють будову білка. Одні з них призводять лише до зниження різного ступеня функціональної активності білка, інші — до його повної інактивації або припинення синтезу. В результаті тяжкість захворювання, час маніфестації, характер симптоматики у різних хворих можуть варіювати в широких межах.

Яскравий приклад алельної гетерогенності — хвороби генних експансій (синдром фрагільної Х-Хромосоми, хорея Гентінгтона та ін.). При цих хворобах клінічна картина залежить від кількості тринуклеотидних повторів у гені. Наприклад, у всіх хворих на хорею Гентінгтона наявна експансія тринуклеотидних повторів ЦАГ у гені, відповідальному за це захворювання. Кількість повторів коливається у різних хворих від 37 до 120. При великій кількості триплетних повторів розвивається ранній акінетикоригідний варіант Вестфаля; при кількості триплетних повторів 45-55 спостерігається класичний варіант хвороби, а при кількості триплетів 37-40 може бути пізній початок хвороби з мінімальним порушенням психіки.

Алельна гетерогенність є однією з основних причин клінічного поліморфізму моногенних захворювань.

Одна і та ж людина може бути носієм двох різних мутацій одного і того ж гена (в одній хромосомі одна мутація, в іншій — інша). Такі люди називаються компаундами (від англ. impound — складений). Вони є гомозиготними носіями мутантного гена в тому розумінні, що обидві копії відповідного гена пошкоджені, але мають дві різні мутації. Клініка захворювання у компаундів може відрізнятися від вираженості захворювання у «справжніх» гомозигот за однією і тією ж мутацією.

Про локусну й алельну гетерогенність завжди слід пам’ятати при молекулярній діагностиці моногенних захворювань. Методи ідентифікації різних мутацій можуть відрізнятися.

3. Алельні серії. Ще складнішою є ситуація, коли різні мутації в одному і тому ж гені призводять до розвитку абсолютно різних з клінічної точки зору захворювань. Наприклад, дві форми м’язової дистрофії — тяжка форма Дюшенна і легка Беккера — спричинені мутацією одного і того ж гена, який кодує білок дистрофін скелетних м’язів. М’язова дистрофія Дюшенна розвивається при повній блокаді синтезу дистрофіну, а Беккера — при частковій блокаді. Інший приклад — різні мутації гена рецептора фактора росту фібробластів — FGFR3 (fibroblast growth factor recpetors) призводять до розвитку трьох різних захворювань — ахондроплазії, гіпохондроплазії і танатофорної карликовості.

Рис. 6.1. Генетична гетерогенність спадкових захворювань

Більше 10 мутацій у гені муковісцидозу не призводять до розвитку клінічної картини муковісцидозу, але сприяють розвитку дисемінованих бронхоектазів, цирозу печінки.

Такі мутації одного гена, які спричинюють розвиток різних захворювань, називаються алельними серіями.