Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Етіологія спадкових хвороб
Генні мутації
Динамічні мутації (експансії тринуклеотидних повторів)

До динамічних мутацій належать Експансії тринуклеотидних повторів. Суть Мутації полягає в зростанні кількості певних триплетів (збільшення кількості тринуклеотидних повторів), розташованих у регуляторній або кодуючій частині гена. Вперше такий тип мутації було описано в 1991 р. при вивченні будови гена, що відповідає за розвиток синдрому ламкої Х-Хромосоми. Ген локалізований у довгому плечі Х-хромосоми (Xq27.3). У 5'-нетрансльованій ділянці цього гена в нормі знаходиться від 6 до 42 триплетів ЦГГ, які розташовуються один за одним, тобто тандемно (рис. 2.1). Під час мейозу в гені може відбуватися збільшення кількості копій триплету ЦГГ (так звана «експансія тринуклеотидних повторів»). Механізм збільшення кількості тринуклеотидних повторів ще недостатньо зрозумілий. Хвороба розвивається лише тоді, коли кількість повторів у цій ділянці перевершує певний критичний рівень. Хромосоми, в яких є 50-200 повторів, вважаються «премутацією». Премутації не спричинюють зміни фенотипу, але роблять цю ділянку гена нестабільною. У людини, що має премутацію, під час мейозу кількість триплетів зростає до 1000 і більше, що призводить до порушення транскрипції гена і розвитку захворювань в нащадків. Подовжена мутантна ділянка є вельми нестабільною, через що відбувається подальша зміна (частіше зростання) кількості повторів при передачі гена в наступне покоління. У зв’язку з цим мутації за типом експансії тринуклеотидних повторів дістали назву динамічних. Тяжкість захворювання залежить від кількості повторів.

Нині відомо більше десяти спадкових захворювань нервової системи, зумовлених динамічними мутаціями. Крім синдрому фрагільної Х-хромосоми, до них належать хорея Гентінгтона, міотонічна дистрофія, атаксія Фрідрайха та інші нейродегенеративні захворювання. Збільшення кількості триплетів може відбуватися в регуляторній послідовності (що спричинює порушення експресії гена) або в кодуючій послідовності (що спричинює збільшення кількості амінокислот). Відмічено також зростання кількості тринуклеотидних повторів ЦАГ в екзоні гена, який кодує рецептор до андрогенів у чоловіків з безплідністю (ген локалізований у довгому плечі Х-хромосоми — Хq11.2-12).

Class="center">

Рис. 2.1. Механізм формування динамічної мутації при синдромі ламкої Х-хромосоми

Хвороби експансії тринуклеотидних повторів мають низку спільних ознак:

1. Для них характерний феномен антиципації, сенс якого полягає в наростанні тяжкості симптомів захворювання і/або в більш ранній маніфестації в подальших поколіннях. Це обумовлено збільшенням кількості повторів при передачі генів.

2. При одних захворюваннях кількість триплетів збільшується при овогенезі (синдром ламкої Х-хромосоми, міотонічна дистрофія), при інших — при сперматогенезі (хорея Гентінгтона). Відповідно для одних захворювань може спостерігатися материнський ефект (більш ранній початок і значна тяжкість захворювання, якщо ген успадковується від матері — синдром фрагільної Х-хромосоми), а для інших — батьківський (хорея Гентінгтона). При мейозі може відбуватися як збільшення кількості триплетів, так і їх зменшення (практично до норми).

Деякі спадкові захворювання зумовлені експансією складніших за своєю структурою повторюваних ділянок ДНК, що складаються з десятків нуклеотидів. Серед них можна назвати спадкову форму пріонних хвороб (хвороба Крейтцфельдта— Якоба), яка інколи може бути спричинена збільшенням кількості копій трансльованого повтору гена пріонного білка на хромосомі (20р12-рtеr). У нормі екзон гена має 5 повторів, а при хворобі може бути до 9 додаткових повторів.