Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Етіологія спадкових хвороб
Генні мутації
Фенотипічний ефект генних мутацій. Генетичний і клітинний поліморфіз моногенних захворювань

Як зазначалося раніше, різні зміни в нуклеотидній послідовності транскрибованих ділянок ДНК можуть по-різному виявлятися у фенотипі. Частина з них не чинить ніякого впливу на структуру і функцію відповідного білка (мовчазні Мутації). Інші приводять до зміни будови білка, або до припинення його синтезу, або до порушення швидкості синтезу білка (схема 2.2).

Class="center">

Схема 2.2. Фенотипічний ефект генних мутацій

За фенотипічним ефектом такі мутації можна поділити на три класи:

— мутації, що призводять до інгібування процесів транскрипції або трансляції, порушення нормальної структури і функцій білків і ведуть до повної втрати функції (loss-of-function-мутації);

— мутації, що супроводжуються кількісною зміною білка, — такі зміни частіше виникають при мутації в регуляторних ділянках;

— мутації, які змінюють властивості білка таким чином, що вони справляють ушкоджуючу дію на життєздатність клітин (gain-of-function-мутації).

Мутації можуть торкатися структурних, транспортних, ембріональних білків, ферментів. Від цього залежить фенотипічний ефект мутації. Генні мутації можуть призвести до загибелі організму (летальний ефект), розвитку моногенного захворювання або залишатися прихованими до певного моменту (вплив лікарських препаратів або інших ксенобіотиків).

У гені, відповідальному за моногенне захворювання, можуть відбуватися різні мутації (міссенс, нонсенс, зі зсувом рамки зчитування тощо). Тому ступінь зміни будови білка і його функцій можуть варіювати у різних хворих. Це є однією з причин генетичного поліморфізму моногенних захворювань, який, у свою чергу, зумовлює клінічний поліморфізм моногенних захворювань у популяції.

Іноді різні мутації одного і того ж гена настільки по-різному змінюють структуру і функцію білка, що це спричинює цілком різні з клінічної точки зору захворювання. Наприклад, різні мутації в гені рецептора до андрогенів, розташованому в локусі Хй11.2-12, призводять до трьох принципово різних форм патології:

1. Спінально-бульбарна аміотрофія Кеннеді (хвороба Кеннеді) зумовлена експансією тринуклеотидних повторів ЦАГ у першому екзоні гена. У нормі кількість триплетів становить 9-36, а у хворих — від 38 до 72. Це призводить до збільшення довжини поліглутамінової ділянки білка. Мутантний білок набуває цитотоксичних властивостей і сприяє формуванню патологічних внутрішньоядерних включень. При захворюванні провідними є симптоми ураження ЦНС. Функція андрогенного рецептора знижується помірно.

2. У чоловіків з азооспермією та олігоспермією відмічено помірне збільшення кількості тринуклеотидних повторів у цьому ж екзоні.

3. Синдром тестикулярної фемінізації спричинений точковими мутаціями гена. Провідним симптомом є порушення функції рецептора до андрогенів. Клінічно синдром виявляється порушенням розвитку ембріонів з каріотипом XY (при чоловічому каріотипі формується жіночий фенотип).

Інший приклад: різні мутації в гені рецептора тирозинкінази (RET) призводять до чотирьох різних захворювань, таких як сімейна медулярна карцинома щитоподібної залози, хвороба Гіршпрунга, множинна ендокринна неоплазія типу 2А (МЕN-2А) і типу 2В (МЕN-2В).

Різні мутації одного і того ж гена, що призводять до різних захворювань, називаються алельними серіями (по суті, це множинні алелі). Нині відомо більше 100 таких хвороб.