Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Етіологія спадкових хвороб
Генні мутації
Види стабільних мутацій

1. Заміна нуклеотиду на комплементарний або некомплементарний. Це найпоширеніший тип мутацій. Наприклад, при серпоподібно-клітинній анемії в гені, який кодує бета-ланцюг глобіну, замість триплету ЦТЦ у шостій позиції наявний триплет ЦАЦ. Це спричинює заміну шостої амінокислоти (замість глутамінової кислоти включається валін).

Мутації, що призводять до заміни амінокислоти, називаються міссенс-мутаціями (missens — тобто із зміною сенсу ушкодженого триплету). Тяжкість фенотипічного прояву залежатиме від місця, в якому відбулася заміна. Заміни в активній частині білка призводять до серйозних порушень його функції.

Іноді заміна призводить до появи стоп-кодону всередині гена. У нормі стоп-кодон знаходиться в кінці гена і на ньому закінчується трансляція. Поява стоп-кодону всередині гена призводить до передчасного припинення трансляції та синтезу вкороченого фрагмента білка. Такі мутації називаються нонсенс-мутаціями (nonsense — безглузді) — поява незначущого триплету (термінуючого кодону) усередині гена.

ДНК до мутації (кодуючий ланцюг):

АТГ-ГГА-ГЦТ-ЦТА-ТТА-АЦЦ

Нормальний поліпептид:

МЕТ-ГЛІ-АЛА-ЛЕЙ-ЛЕЙ-ТРЕ

ДНК після мутації:

АТГ-ГГА-ГЦТ-ЦТА-ТГА-АЦЦ

Поліпептид після мутації:

МЕТ-ГЛІ-АЛА-ЛЕЙ-«СТОП-кодон»

Заміна нуклеотиду може не змінити сенсу триплету. Триплет змінюється, але через виродженість (надмірність) генетичного коду амінокислота не змінюється, і тому не змінюється структура білка. Такі мутації називаються сайленс-мутаціями (мовчазними). В результаті нормальні гени у різних людей можуть відрізнятися за певними нуклеотидами у кодуючій частині. Таке явище називається нормальним поліморфізмом ДНК.

2. Делеція — втрата одного або кількох нуклеотидів. Втрата трьох нуклеотидів (цілого триплету) або кількох триплетів у кодуючому ланцюзі гена призводить до втрати однієї або кількох амінокислот у білку. Якщо втрачена 1, 2 або більша кількість нуклеотидів, не кратна трьом, то нижче місця мутації змінюються всі триплети. Відбувається так звана мутація зі зсувом рамки зчитування.

3. Інсерція одного або кількох нуклеотидів (вставка). Якщо кількість нуклеотидів, що вставилися, кратна трьом, то це приводить до вставки однієї або кількох амінокислот. Якщо вона не кратна трьом, то змінюється рамка зчитування.

Class="center">

Мутації зі зсувом рамки зчитування ведуть до синтезу зміненого білка, який швидко деградує під впливом внутрішньоклітинних протеаз.

4. Дуплікація — подвоєння нуклеотидів, яке також приводить до зміни рамки зчитування.

5. Інверсія — поворот ділянки гена на 180°, може спричинити заміну однієї або кількох амінокислот.

Якщо нонсенс-мутація або мутація зі зсувом рамки зчитування відбувається в 5'-ділянці гена (тобто ближче до його початку), то поліпептид взагалі не синтезується або повністю змінюється його будова, що призводить до повної втрати його активності.

Мутації можуть відбуватися в некодуючій частині гена і фенотипічно не проявлятися. Проте мутації в інтронах можуть порушувати сплайсинг (сплайсингові мутації). Такі мутації призводять до неправильного вирізування інтронів. У результаті відбуваються значні порушення будови білка, які спричинюють розвиток тяжких клінічних проявів. Сплайсингові мутації часто зустрічаються в генах, які кодують колаген.

У рідкісних випадках мутації торкаються різних регуляторних послідовностей (наприклад, промотору). Це не порушує структуру білка, але змінює швидкість та інтенсивність його синтезу. Такі регуляторні мутації призводять до кількісних змін вмісту білка в клітині.

В окремих випадках розвиток спадкового захворювання може бути пов’язаний не безпосередньо з мутаціями в гені, а з вторинними порушеннями його функції внаслідок так званого ефекту положення. Прикладом може бути лице-лопатково-плечова м’язова дистрофія — це автосомно-домінантне захворювання, обумовлене делецією ділянки ДНК у субтеломерній частині Хромосоми 4q35. Ця ділянка хромосоми не містить структурних генів. Проте мутація призводить до переміщення сусіднього гена FRG1, розташованого поряд з цією ділянкою, в ділянку впливу теломери. Внаслідок мутації порушується будова хроматину і ген інактивується (ефект положення), що призводить до розвитку захворювання.