Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Мультифакторні захворювання
Фармакогенетика
Що таке фармакогенетика? Фази біотрансформації

Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є Фармакогенетика (цей термін було запропоновано Ф. Фогелем). Виникла фармакогенетика раніше, ніж Екогенетика, до складу якої вона ввійшла.

Процес перебування ліків в організмі зумовлений їх всмоктуванням, розподілом по клітинах, взаємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі стадії цього процесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розрахунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (наприклад, аспірину, дикумаролу) коефіцієнт спадковості швидкості виведення ліків близький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом. Унікальність генотипу кожного організму зумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкістю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на Введення лікарського препарату.

Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жовчю піддаються біотрансформації ферментними системами.

Процес перетворення здебільшого каталізується ферментами печінки і складається з двох послідовних фаз.

Фаза I. Ксенобіотики, що надходять в Організм, активуються за допомогою ферментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флавінмонооксигеназою) з утворенням короткоіснуючих проміжних електрофільних форм із генотоксичними властивостями. Цитохроми Р450 — велика група білків, що кодуються суперсімейством генів (у людини 57 генів, розподілених на 18 сімейств і 42 підсімейства), що походить від загального гена-попередника. Для позначення цитохромів Р450 використовують абревіатуру СУР (cytochrom P450). Ферменти цитохрому Р450 відіграють подвійну роль у метаболізмі ксенобіотиків. З одного боку, вони інактивують лікарські препарати і чужорідні хімічні речовини. З іншого — активують промутагени і канцерогени, перетворюючи їх на продукти, що ушкоджують ДНК і, таким чином, можуть брати участь у процесах мутагенезу і канцерогенезу.

Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон’югації, які включають сульфатування, ацетилування, глюкуронування, перетворюються на водорозчинні нетоксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь ферменти сімейств: глутатіон-8-трансфераза, О- і N-ацетилтр ансферази, УДФ-глюкуронілтрансфераза, сульфотрансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму. Ферменти обох фаз можуть відігравати роль у розвитку мультифакторіальних захворювань (наприклад, бронхіальної астми) і канцерогенезі.

Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфічністю, високим поліморфізмом та індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізм, який істотно впливає на функціональну активність їх алелів.

Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, — від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.

Генетично зумовлені модифікації ферментів I і II фаз детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:

— відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препарату з організму (швидкі метаболізатори);

— відсутність активації проліків;

— надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);

— токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);

— метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.

Прикладом генетичного поліморфізму ферментів І фази детоксикації є поліморфізм CYP2 (табл. 7.11). Низька активність ферментів сімейства CYP2 (повільні метаболізатори) серед населення Європи зустрічається з частотою 5-10 %.

Багато ферментів ІІ фази також є поліморфними. Поліморфізм сімейства N-ацетилтрансфераз спричинює індивідуальні відмінності в ацетилуванні та виведенні з організму багатьох лікарських препаратів, включаючи ізоніазид, рифампіцин і низку сульфаніламідних препаратів (сульфасалазин та ін.). Повільні ацетилятори характеризуються високим ризиком токсичних ускладнень при стандартній фармакотерапії. Швидкість ацетилування також впливає на ризик розвитку злоякісних пухлин (Рак сечового міхура, стравоходу, прямої кишки, легенів, молочної залози). Так, у жінок, гомозиготних за повільним алелем цього гена, куріння в молоді роки майже в 20 разів збільшує ризик розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які курять, але належать до групи швидких ацетиляторів.

Встановлено чіткі етнічні розбіжності в розповсюдженні алельних варіантів багатьох ферментів, які беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків. Так, «східні алелі» CYP2D6 (22q 13.1) відрізняються зниженою активністю порівняно з переважаючими в Європі «західними алелями». Тому антидепресанти, які є субстратами для CYP2D6, на Сході зазвичай призначаються нижчими дозами. Існує значна міжетнічна розбіжність і в частоті «надшвидких» метаболізаторів, які мають більш ніж два активних алелі CYP2D6: 20 % в Ефіопії порівняно з 1,5 % у скандинавській популяції. Етнічні розбіжності між популяціями за ферментами лікарського метаболізму повинні враховуватися при підборі адекватних доз лікарських препаратів.