Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Мультифакторні захворювання
Фармакогенетика
Приклади фармакогенетичних реакцій - Гемоліз еритроцитів, пов'язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ, G6PD) в еритроцитах

Ген, що кодує Г6ФДГ, локалізований в X-хромосомі (Xq28). Відомо близько 400 варіантів Г6ФДГ, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. Наприклад, алель G6PDB контролює варіант В, який визначає нормальну активність ферменту. Алель G6PDA визначає варіант А з різко зниженою активністю.

Патологічний фермент варіанта А за своїми біохімічними й електрофоретичними властивостями дуже близький до нормальних, але значно менш стабільний. Період напівжиття в еритроцитах ферменту форми А близько 13 днів, тимчасом як ферменту форми В — 62 дні. Таким чином, недостатня активність Г6ФДГ форми А є результатом значно швидшої, ніж у нормі, денатурації ферменту в еритроцитах.

При аномальному варіанті ферменту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лікарських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз у «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препаратів аскорбінова й ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.

Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів у результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом (1937). Активність ферменту у цьому випадку не перевищувала 15 % норми. Інша форма недостатності Г6ФДГ була описана у жителів Середземноморського басейну і Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить близько 4 % норми, гемолітичний криз спричинюють не лише численні препарати, але і звичайний в цьому регіоні продукт Харчування — кінські боби. У зв’язку з цим захворювання дістало назву від латинської назви бобів — фавізм. Хвороба, як правило, починається раптово, виникає озноб, різка адинамія, кількість еритроцитів знижується до (1-2)х10¹² г/л, потім настає колапс. Часто хвороба виникає у дітей 2-4 років, іноді хворіють грудні діти, матері яких вживали кінські боби, самі залишаючись здоровими. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання агрусу, червоної смородини.

Таблиця 7.11. Приклади фармакогенетичних реакцій, пов’язаних з генетичним поліморфізмом сімейства CYP2 (Ю. І. Бажора, 2003)

Різні популяції надзвичайно поліморфні за генами Г6ФДГ. Частота різних типів недостатності ферменту коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких популяціях сягає 30 % (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію 1 мають селективну перевагу.