Основи загальної та фармацевтичної гігієни - Дикий І.Л. 2003

Гігієна фармацевтичних виробництв
Санітарно-гігієнічні вимоги до умов промислового виробництва лікарських засобів. Методи контролю за виконанням санітарно-протиепідемічного режиму

Основна мета санітарно-гігієнічних заходів при виробництві лікарських засобів згідно з правилами GМР — запобігання мікробної та перехресної контамінації лікарських засобів, забезпечення екологічної безпеки виробництва і оптимальних умов праці. Потенційні джерела як мікробної, так і перехресної контамінації можуть бути виключені тільки за допомогою виконання всеохоплюючих програм щодо санітарії та гігієни, адаптованих до умов виробництва.

Особливі вимоги ставляться до організації виробництва стерильних і асептично виготовлюваних ліків, що обумовлено особливими вимогами до цієї групи ліків. Санітарно-гігієнічні умови їх виробництва, включаючи Санітарні вимоги до виробничих приміщень, технологічного устаткування, професійної підготовки персоналу складають основу практичних рекомендацій з організації якісного виробництва фармацевтичної продукції (GMP).

Виробництво стерильних і асептично виготовлюваних лікарських засобів повинно здійснюватися в так званих «чистих» приміщеннях з контрольованими умовами механічного та мікробного забруднень, а також температури, вологості, швидкості руху повітряного середовища.

На сьогодні нормативними документами (GMP ВООЗ, РД 64-125-91) визначено 4 класи чистоти виробничих приміщень залежно від виду виконуваної технологічної операції.

Оптимальна Температура повітря в «чистих» приміщеннях повинна підтримуватися на рівні 21 ± 2 °С взимку і 23 ± 2 °С влітку, відносна вологість повітря — в межах 30-50 % з урахуванням технологічних вимог. Між приміщеннями різних класів чистоти повинна підтримуватися постійна різниця тиску в 3-5 мм рт. ст.

Мета: знати принципи виробництва лікарських засобів згідно з правилами GMP, уміти визначати клас чистоти виробничих приміщень, виявляти порушення санітарно-гігієнічних вимог до умов виробництва.

ПИТАННЯ ДЛЯ САМОПІДГОТОВКИ

1. Принципи виробництва лікарських засобів згідно з правилами GMP.

2. Санітарні вимоги до організації та проведення технологічного процесу.

3. Санітарні вимоги до виробничих приміщень і обладнання.

4. Санітарні вимоги до виробництва стерильної продукції: принцип ізолюючих технологій, класи чистоти виробничих приміщень.

5. Гігієнічні вимоги до вентиляції виробничих приміщень.

6. Стерилізація та дезінфекція на фармацевтичних підприємствах: Методи, контроль ефективності.

7. Особиста гігієна робітників фармацевтичних підприємств.

8. Методи контролю за виконанням санітарно-протиепідемічного режиму на фармацевтичних підприємствах.

Завдання 1. Визначення класу чистоти виробничого приміщення

Контроль чистоти повітря виробничого приміщення при приготуванні стерильних ліків включає визначення кількості механічних часток і кількості життєздатних мікроорганізмів в 1 м³ досліджуваного повітря.

1.1. Визначення кількості механічних часток у повітрі виробничих, приміщень

Кількість механічних часток визначають за допомогою приладів АЗ, ПКЗВ й інших, робота яких ґрунтується на фотоелектричному принципі детекції часток. Здійснювати контроль необхідно в стерильному технологічному одязі з безворсої Тканини та в рукавичках.

Перед подачею приладу в «чисте» приміщення його необхідно протерти серветкою з безворсої тканини з обробленими краями, змоченою спиртом етиловим 76 %. Передача приладу до виробничих приміщень 1 та 2 класів і, бажано, 3 класу чистоти повинна здійснюватися через повітряний шлюз для матеріалів. Контроль чистоти повітря повинен проводитися не рідше 2 разів на тиждень перед початком роботи в кожній з рекомендованих точок:

— у приміщенні площею до 15 м² — проба в точці 1 (рис. 2);

— у приміщенні площею 15-100 м² — проби в точках 2, 4;

— у приміщенні площею понад 100 м² — проби в точках 1, 2, 3, 4, 5.

Рис. 2. Точки відбору проб повітря для аналізу

У разі контролю повітря у вузьких і довгих приміщеннях з відношенням ширини до довжини > 1:5 проби беруться в точках 1, 2, 3 і т. д. на відстані не більше 5 м одна від одної (рис. 3).

Рис. 3. Точки відбору проб повітря для аналізу

Хід визначення. Вимірювання концентрації механічних часток варто починати із найбільш «чистого» виробничого приміщення, щоб запобігти засмічуванню камери приладу.

При використанні приладу АЗ спочатку вмикають насос, визначають номінальну витрату повітря й пропускають його через прилад протягом 5 хв. Потім проводять вимірювання концентрації механічних часток у повітрі спочатку за каналом безперервного вимірювання, потім, переконавшись в тому, що концентрація не перевищує меж вимірювання за дозованим каналом, не менше трьох разів здійснюють вимірювання по цьому каналу.

У разі використання приладу ПКЗВ вимірювання концентрації механічних часток у повітрі здійснюють за всіма розмірними діапазонами: 0,5-1 мкм, 1-2 мкм, 2-5 мкм, 5-10 мкм, 10-25 мкм, >25 мкм.

Облік результатів. У випадку використання приладу АЗ визначають концентрацію механічних часток розміром > 0,5 мкм і > 5 мкм у кожній контрольованій точці як середнє значення трьох вимірювань. Потім визначають чистоту повітря контрольованого приміщення як середнє значення концентрацій часток зазначеного розміру в усіх точках відбору проб повітря.

При використанні приладу ПКЗВ визначають концентрацію механічних часток розміром > 0,5 мкм у кожній контрольованій точці як суму середніх значень з трьох вимірювань за кожним розмірним діапазоном, а також за 4-м, 5-м і 6-м розмірними діапазонами, після чого визначають чистоту повітря контрольованого приміщення як середнє значення концентрацій часток зазначеного розміру в усіх точках відбору проб повітря.

Облік результатів рекомендується проводити відповідно до табл. 14 і 15, в яких наведені записи результатів вимірювань концентрації часток за допомогою приладів АЗ і ПКЗВ.

Клас чистоти приміщень за кількістю механічних часток вважають досягненим, якщо отримані результати не перевищують значень, наведених у табл. 7, 8 Додатку (Класифікація виробничих приміщень при виробництві стерильної продукції).

1.2. Визначення кількості життєздатних мікроорганізмів у повітрі виробничих, приміщень

Контроль мікробної контамінації повітря «чистих» виробничих приміщень здійснюють за допомогою приладу для бактеріологічного аналізу (апарат Кротова). Персонал, що здійснює контроль, повинен працювати в стерильному технологічному одязі з безворсої тканини та в рукавичках.

Перед передачею приладу в «чисте» приміщення, яка повинна здійснюватися через повітряний шлюз для матеріалів, його необхідно протерти серветкою з безворсої тканини з обробленими краями, змоченою спиртом етиловим 76 %-м.

Контроль мікробної контамінації повітря виробничих приміщень повинен проводитися не рідше 2 разів на тиждень перед початком роботи в кожній з рекомендованих точок (див. табл. 1, 2 у розділі «Визначення кількості механічних часток у повітрі виробничих приміщень»).

Таблиця 14 Приклад запису результатів вимірювання концентрації механічних часток у повітрі «чистих» приміщень за допомогою приладу АЗ

Для виявлення росту бактерій використовують м’ясо-пептонний Агар, росту грибків — агар Сабуро). Живильні середовища розливають в чашки Петрі в об’ємі не більш ніж по 15 мл.

Хід визначення. Помістити відкриту чашку Петрі з живильним середовищем в апарат Кротова (закріпити на диску). Пробу повітря варто відбирати протягом 5 хв при швидкості руху повітря 40 л/хв. У кожній із зазначених точок відбирають пробу повітря на дві паралельні чашки Петрі (спочатку на МПА, потім агар Сабуро). Після проведення випробувань чашки витримують у термостаті: посіви на МПА — при температурі 3035 °С, на агарі Сабуро - при температурі 20-25 °С протягом двох діб.

Облік результатів. Після закінчення інкубації підраховують кількість колоній грибків і бактерій, що виросли на кожній з двох паралельних чашок Петрі, визначають середнє арифметичне, потім множать його на 5.

Таблиця 15 Приклад запису результатів вимірювання концентрації механічних часток у повітрі «чистих» приміщень за допомогою приладу ПКЗВ

Клас чистоти приміщень за кількістю життєздатних мікроорганізмів вважається досягненим, якщо отримані результати не перевищують значень, наведених у табл. 7, 8 Додатку (класифікація виробничих приміщень при виробництві стерильної продукції).

Завдання 2. Визначення мікробної контамінації устаткування, технологічного одягу та рук персоналу

Для оцінки мікробної контамінації устаткування, технологічного одягу та рук персоналу використовують метод змивів.

У лабораторії готують стерильні ватні тампони на скляних (металевих) паличках, вмонтованих у ватно-марлеві пробки пробірок. У пробірки розливають по 2 мл стерильного 0,9 %-го розчину натрію хлориду (або води для ін’єкцій), яким на місці взяття змиву змочують тампон шляхом нахилення пробірок.

Для одержання змиву з устаткування (апаратури, комунікацій) зволоженим тампоном проводять кілька разів по його поверхні, обмеженій стерильною рамкою — трафаретом 10 х 10 см. Змиви з дрібних предметів беруть з усієї поверхні.

Для одержання змиву з технологічного одягу зволоженим тампоном протирають 4 ділянки площею 25 см кожна (використовуючи стерильну рамку — трафарет 5 х 5 см) на нижній частині кожного рукава, на верхній передній поверхні одягу та на головному уборі. На кожний комплект одягу використовують по 1-2 тампони.

При оцінці мікробної контамінації рук персоналу змиви одержують, ретельно протираючи зволоженим тампоном долоню, тильний бік кисті, між пальцями та нігтьові поверхні, повторюючи процедуру для другої руки.

Після взяття змивів здійснюють посів на живильні середовища, ретельно, декілька разів проводячи по їх поверхні.

Для виявлення росту бактерій використовують розлитий у чашки Петрі м’ясо-пептонний агар, росту грибків — середовище Сабуро.

Після проведення випробувань чашки інкубують у термостаті: з МПА при температурі 30-35 °С, з агаром Сабуро — 20-25 °С протягом 2 діб.

Облік результатів. При виробництві нестерильних лікарських засобів у змивах з устаткування (апаратури, комунікацій) допускається не більше 10 колоній неспороутворюючих мікроорганізмів на двох паралельних чашках Петрі.

При виробництві стерильних лікарських засобів у виробничих приміщеннях 1 і 2 класів чистоти поверхні устаткування після обробки дезінфікуючими розчинами або після стерилізації повинні бути стерильними. В процесі роботи внутрішні поверхні устаткування повинні бути стерильними. В змивах з поверхні допускається не більше 2 колоній не- спороутворюючих мікроорганізмів на двох паралельних чашках Петрі, в приміщеннях 3 класу чистоти — 5 колоній неспороутворюючих мікроорганізмів на двох паралельних чашках Петрі.

Технологічний одяг після стерилізації незалежно від виду продукції, що випускається (стерильної чи нестерильної), повинен відповідати вимогам стерильності. В процесі роботи допускається присутність не більше 10 колоній неспороутворюючих мікроорганізмів у сумі на двох чашках у змивах технологічного одягу одного працівника (виробництво нестерильних лікарських засобів). При виробництві стерильної продукції в процесі роботи допускається наявність не більше двох колоній неспороутворюючих мікроорганізмів у сумі на двох чашках у змивах з технологічного одягу одного працівника у виробничих приміщеннях 1-2 класів чистоти і не більше 5 колоній — у приміщеннях 3 класу чистоти.

У змивах з рук персоналу після обробки антисептиком мікроорганізмів не повинно бути. У процесі роботи допускається не більше 10 колоній неспороутворюючих мікроорганізмів у змивах з рук одного працівника, зайнятого у виробництві нестерильних лікарських засобів, 2 колоній — працюючого у виробничих приміщеннях 1—2 класів чистоти і не більше 5 колоній — працюючого в приміщеннях 3 класи чистоти. Результати досліджень слід оформити у вигляді таблиць (див. нижче).

Таблиця 16 Оцінка класу чистоти виробничого приміщення

Таблиця 17 Результати мікробіологічних досліджень