Постінфарктна стенокардія: механізми розвитку, та особливості перебігу та лікування, прогноз - Бобров В. О. 2009

Ефекти протиішемічної терапії та прогноз хворих із постінфарктною стенокардією

Антитромбоцитарна терапія. Призначення антитромбоцитарної терапії попереджує розвиток тромботичних ускладнень і є обов'язковим для всіх хворих із ІХС за відсутності протипоказань. Ацетилсаліцилова кислота (АСК) залишається препаратом вибору для більшості хворих на РПС. Позитивний терапевтичний ефект АСК і відносно низький ризик спричинених ним побічних реакцій на сьогодні добре задокументовані. У рандомізованих дослідженнях було доведено беззаперечну перевагу АСК перед плацебо у хворих на стабільну стенокардію. Це, наприклад, результати Шведського дослідження SAPAT, класичний мета-аналіз Antithrombotic Тrіalists' Collaboration (АТС) тощо. Особливе значення антитромботична терапія має для пацієнтів, які перенесли ІМ. Так, за даними АТС, в 11 багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях за участю майже 19 тисяч хворих з інфарктом міокарда в анамнезі прийом АСК зменшував смертність на 31 %, частоту повторного нефатального ІМ - на 31 %, частоту нефатального інсульту - на 42 %. В іншому дослідженні АСК знижувала відносний ризик церебральних подій у хворих із кардіоваскулярною або цереброваскулярною патологією приблизно на 23 %.

Ефективність АСК для первинної профілактики судинних ускладнень вивчалась у 6 плацебо-контрольованих дослідженнях із загальною кількістю досліджуваних, що сягала близько 58 тисяч осіб. Абсолютна користь використання цього препарату залежала від рівня серцево-судинного ризику в контрольній групі (тобто в пацієнтів, що одержували плацебо). Як наслідок, під час обговорення необхідності призначення АСК для первинної профілактики потрібно, у першу чергу, оцінити індивідуальний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (ССУ) на ближчі 5-10 років. На основі цієї інформації та відомого ступеня зниження ризику під дією АСК можна розрахувати число ССУ, яких вдасться уникнути під час тривалого Лікування цим препаратом, й визначити, чи переважає користь від лікування можливий ризик, пов'язаний із розвитком геморагічних ускладнень.

У дослідженні WHS (Women’s Health Study) оцінювалась профілактична дія низьких доз АСК (100 мг через добу) в майже 40 тис. здорових жінок віком 45 років і старше. Через 10 років нагляду було виявлено відносне зниження ризику першого нефатального інсульту на 17 % (р=0,04), ішемічного інсульту на 24 % (р=0,009) без збільшення ризику геморагічного інсульту (р=0,31), але не було виявлено впливу на ризик фатального чи нефатального ІМ (р=0,83) або смерті від серцево-судинних причин.

Необхідно взяти до уваги й те, що більшість жінок, які брали участь у дослідженні WHS, мали вік менше 65 років і відносились до групи низького ризику, й лише близько 10 % із них були старше 65 років. Втім саме в цій невеликій підгрупі й проявився найбільший профілактичний эффект АСК. Ризик великих серцево-судинних ускладнень знизився на 26 %; достовірно понижувався ризик як інсультів (на 30 %; р=0,05), так і ІМ (на 34 %; р=0,04).

Раніше не було виявлено різницю між клінічною ефективністю АСК залежно від статті в дослідженнях із вторинної профілактики в пацієнтів, які перехворіли на ІМ, інсульт чи транзиторний ішемічний напад. АСК у чоловіків і жінок рівною мірою зменшувала ризик повторних коронарних ускладнень - ІМ або смерті від коронарної катастрофи (на 19 і 25 % відповідно, р=0,6) та ризик інсульту (17 і 22 % відповідно, р=0,7). Натепер немає переконливих даних про різницю в клінічній ефективності АСК залежно від статті, що й відображено в усіх діючих рекомендаціях із лікування та профілактики серцево-судинних захворювань.

Після прийому невеликих доз АСК інгібується циклооксигеназа тромбоцитів, внаслідок чого зменшується синтез потужного вазоконстриктора й індуктора агрегації тромбоцитів - тромбоксану А₂.

Втім, незважаючи на більше ніж сторічний досвід використання АСК, деякі механізми її впливів залишаються до кінця не дослідженими. Наприклад, не зовсім зрозуміло, чому АСК - досить слабкий інгібітор агрегації тромбоцитів, все-таки є дуже ефективним чи, можливо, її антитромбозні ефекти пов'язані не тільки зі здатністю пригнічувати агрегацію тромбоцитів?

На даний час вивчаються альтернативні механізми дії АСК:

- експресивний вплив АСК на чинник транскрипції, який регулює синтез протизапальних медіаторів;

- участь АСК в утворенні реактивних кисневих радикалів;

- зменшення здатності ліпопротеїдів низької щільності до окислення на тлі застосування АСК;

- здатність АСК підсилювати синтез феритину, як антиоксиданту;

- можливість АСК збільшувати синтез деяких антизапальних медіаторів.

Останнім часом були отримані додаткові свідчення того, що в низьких

фармакологічних дозах АСК має здатність індукувати синтез дуже потужної антизапальної речовини - аденозину.

В опублікованому недавно Меморандумі робочої групи з вивчення резистентності до АСК підкомітету з фізіології тромбоцитів було відмічено, що артеріальний тромбоз - явище багатофакторне, артеріальна тромботична подія в пацієнта може відображати невдале лікування в цілому. Важливе значення має й таке поширене явище як недотримання хворим режиму застосування АСК.

Проблема розвитку гастропатій у хворих високого кардіологічного ризику, які тривалий час отримують АСК, є вельми актуальною внаслідок збільшення числа кардіоваскулярних захворювань. АСК швидко всмоктується в шлунку, її максимальна концентрація в плазмі досягається вже через 15-20 хвилин. До цього моменту АСК у низьких дозах (75-150 мг) повністю пригнічує агрегацію тромбоцитів. Зазвичай АСК призначають на ніч. Це пов'язано з тим, що пік добового ритму агрегації тромбоцитів припадає на 22 годину.

При вирішенні питання про призначення АСК слід враховувати як очікувану користь від її застосування, так і ризик геморагічних ускладнень, у першу чергу, шлунково-кишкових кровотеч і геморагічних інсультів. В осіб із помірним і високим ризиком розвитку атеротромботичних подій призначення АСК істотно покращує перебіг захворювання, а потенційна користь від лікування значно перевищує загрозу кровотеч. Отже, АСК досить приймати один раз на день. Дози АСК для лікування чи профілактики серцево-судинних захворювань може складати від 75 до 150 мг. Призначення низьких доз АСК (75-150 мг/добу) для тривалої терапії так само ефективно, як середніх (160- 325 мг/добу) або високих (500-1500 мг/добу). При цьому низькі дози є бажавшими для тривалої терапії внаслідок зменшення ульцерогенного ефекту та відсутності значимого впливу на синтез простацикліну в судинній стінці.

Протипоказання під час приймання АСК поділяють на абсолютні (гостра, підгостра виразка; геморагічний діатез; гіперчутливість до саліцилатів; Вагітність більше 36 тижнів) та відносні (хронічна й рецидивуюча виразкова хвороба шлунка та/або 12-палої кишки; дефіцит глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази; Бронхіальна астма; гіперчутливість до протизапальних препаратів; ураження нирок в анамнезі; ранні терміни вагітності -1 -2 триместри, період грудного вигодовування; печінкова й ниркова недостатність).

Підвищеної уваги вимагають хворі, в яких є схильність до кровотеч або супутні шлунково-кишкові захворювання. Зниження дози аспірину не завжди знижує ризик, але завжди зменшує тяжкість кровотеч.

Основним способом покращання переносимості АСК і значного зниження ризику шлунково-кишкових ускладнень є використання більш безпечних її форм.

Через це великий інтерес спричиняє комбінована форма АСК, яка, крім основної речовини для зменшення гастротоксичності, містить антацид, що не всмоктується, - препарат Кардіомагніл (Nycomed, Данія). Він продукується у двох дозуваннях: 75/15,2 або 150/30,39 мг АСК і гідроксиду магнію відповідно.

До основних переваг Кардіомагнілу відносять:

- наявність оптимальної дози АСК для забезпечення необхідного антитромбоцитарного ефекту як для тривалого застосування (75 мг) при мінімальних побічних ефектах, так і для гострих станів, що вимагають вищих доз (150 мг);

- включення до складу препарату гідроксиду магнію, який навіть у невеликій дозі здатний частково нейтралізувати соляну кислоту шлункового соку, захищаючи тим самим слизову оболонку шлунка від пошкодження; завдяки невисокій дозі гідроксид магнію є безпечним, не спричиняє діарею, метеоризм та інші побічні ефекти, не впливає на всмоктуваність АСК на відміну від антацидних препаратів;

- швидкість настання ефекту;

- безпека при тривалому застосуванні;

- виражена гастропротекторна дія.

Завдяки швидкому настанню гастропротекторного ефекту Кардіомагніл здатний швидко усунути симптоми АСК-індукованої гастропатії без від міни АСК.

Кардіомагніл може використовуватися не тільки як препарат для первинної та вторинної профілактики кардіоваскулярних подій, але й як засіб, що дозволяє одночасно знизити частоту побічних дій АСК.

Таким чином, антитромбоцитарна терапія є обов'язковою складовою лікування та профілактики РПС. Таке лікування може супроводжуватися побічними явищами з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Разом із тим, у багатьох випадках можна уникнути або запобігти вищезгаданих небажаних побічних ефектів завдяки застосуванню комбінованого препарату Кардіомагніл.

Використання інгібіторів аденозиндифосфату (АДФ) у лікуванні РПС. Давно доведено, що поєднання антитромбоцитарного ефекту інгібітору АДФ клопідогрелю та АСК in vitro, призводить до синергізму їх дії. Це патогенетично обумовлено різними механізмами дії цих препаратів.

Результати дослідження CAPRIE у хворих із ГКС без підйомів сегмента ST показали відносне зниження рівня розвитку інсульту, ІМ, судинної смертності на 8,7 % (р = 0,043), а також достовірне зниження кількості шлунково-кишкових кровотеч (ШКК), госпіталізацій з приводу ШКК, утворення виразок шлунково-кишкового тракту в групі хворих, які отримували клопідогрель.

Результати дослідження CURE (12562 учасників) показали, шоу хворих, госпіталізованих із підозрою на ГКС без підйомів сегмента ST, при призначенні АСК разом із клопідогрелем (на відміну від АСК дія похідних тієнопіридину розвивається повільно: для прискореного виявлення ефекту рекомендується починати лікування з навантажувального дозування- перше дозування 300 мг, потім 75 мг/добу), початкові зміни на ЕКГ були в 94 % хворих, через 3 місяці -1 рік (у середньому через 9 місяців) ризик випадків кардіоваскулярної смерті, повторного ІМ та інсульту зменшився на 20 % (р=0,005): це сталося переважно за рахунок зниження виникнення повторного ІМ (зниження ризику на 23 %, р<0,001). Ризик крупних кровотеч збільшився на 34 %, незначних кровотеч - на 78 %. Істотного збільшення частоти загрозливих для життя та внутрішньочерепних кровотеч не було.

У 2005 році були опубліковані результати крупних багатоцентрових досліджєь CLARITY-TIMI-28 і COMMIT/CCS-2. У CLARITY-TIMI-28 досліджувався 3491 хворий із ГКС із підйомом сегмента ST віком до 75 років. Усі пацієнти отримували тромболітичну терапію, АСК у дозі 150-325 мг/добу, а також гепарин (НФГ або НМГ). Хворі були рандомізовані на дві групи: в одній одержували подвійну антитромбоцитарну терапію (ПАТ) - клопідогрель у дозі 300 мг/добу з переходом на дозу 75 мг/добу в комбінації з АСК, в іншій-тільки АСК.

Результати показали, що призначення ПАТ призвело до зменшення частоти нефатального рецидиву ІМ і смерті на 36 % (з 21,7 % у групі плацебо до 15,0 %; р<0,001) за рахунок зменшення кількості випадків збереження оклюзії інфарктзалежної коронарної Артерії на 41 % (р<0,001). При цьому використання ПАТ сприяло істотному поліпшенню не лише прохідності інфарктзалежної коронарної артерії (67,8 % порівняно з 60,8 %; р<0,001), але й реперфузії міокарда за даними коронарної ангіографії (з 51,2 до 55,8 %; р = 0,008), а також зменшенню частоти залишкового тромбозу з 50,8 до 43,0 % (р<0,001).

Таким чином, доведена висока клінічна ефективність застосування клопідогрелю в поєднанні з АСК порівняно з використанням лише АСК на тлі проведення тромболітичної терапії. Також у цієї групи хворих виявилася менше на 20 % (р=0,03) частота комбінованої, кінцевої точки. Слід зазначити також, що використання клопідогрелю в поєднанні з АСК не призводило до підвищення частоти важких кровотеч, включаючи внутрішньочерепні, ні в ранні (до 8 діб), ні в пізні терміни, що істотно було пов'язано з виключенням хворих високого ризику (старше 75 років) і дозуванням НФГ із врахуванням величини маси тіла.

Результати клінічної ефективності ПАТ у хворих на ГКС із підйомом сегмента ST отримали підтвердження в ще одному багатоцентровому рандо- мізованому дослідженні COMMIT/CCS-2 (2005), яке було проведено в Китаї та включило близько 46 тисяч хворих. Протокол даного дослідження передбачав первинну дозу клопідогрелю 75 мг, АСК -162 мг. Середній вік хворих складав 61 рік, гостра лівошлуночкова недостатність ІІ-ІІІ класу за Кіllір діагностувалася в 24 %, тромболітичну терапію одержували приблизно 50 % пацієнтів, антикоагулянти - 75 %. Хворих спостерігали до виписування (не більше 4 тижнів).

Результати дослідження показали, що лікування кпопідогрелем у поєднанні з АСК достовірно знижувало загальну летальність (з 8,1 до 7,5 %), нефатапьний рецидив ІМ (з 1,4 до 1,1 %), сукупність цих подій та ішемічного інсульту (з 10,1 до 9,3 %, тобто на 9,0 %; р=0,002). Спостерігалося статистично достовірне збільшення частоти кровотеч на 15 %, але, загалом, частота важких кровотеч, у т.ч. внутрішньочерепних, не змінилася.

Отже, результати цих досліджень продемонстрували доцільність раннього вживання клопідогрелю з АСК хворими на ГКС із підйомом сегмента ST, що віднайшло своє віддзеркалення в рекомендаціях ESC/ACC/AHA.

Гіполіпідємічна терапія. Призначення гіполіпідемічних засобів є одним із найважливіших аспектів лікування хворих із ІХС. Статини знижують ризик атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень у середньому на 30 %. Позитивні, щодо прогнозу, можливості терапії були продемонстровані клінічними дослідженнями з первинної (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA) і вторинної (4S, LIPID, CARE, HPS) профілактики атеросклерозу та його ускладнень у хворих із різним ступенем серцево-судинного ризику та показниками холестерину, різної статі й віку, із цукровим діабетом (ЦД) та іншими еквівалентами ІХС. Дослідження CARE і LIPID були присвячені вивченню ефективності статинів (правастатин) у хворих, які перенесли інфаркт міокарда чи мали в анамнезі нестабільну стенокардію. Результати великих клінічних досліджень (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) свідчать про розбіжності між гіполіпідемічною складовою дії статинів і характером їхнього впливу на прогноз. Наприклад, у дослідженні 4S зменшення кількості серцево-судинних ускладнень спостерігалось раніше, ніж цього можна було б очікувати, враховуючи тільки гіполіпідемічну дію симвастатину. У дослідженні MAAS (381 пацієнт, симвастатин 20 мг/добу) відзначалось не тільки вірогідне зниження рівнів ХС і ХС ЛПНЩ, але й суттєвий вплив препарату на процес прогресування.

Прикладом антиатеросклеротичної дії статинів можуть бути результати досліджень, в яких активна терапія супроводжувалась не тільки відсутністю прогресування оклюзії уражених сегментів коронарних артерій (MARS, 1993; ССАІТ, 1994; MAAS, 1994; APLUS, 2004), але й регресом існуючих атеросклеротичних бляшок (REVESAL, 2004; ASTEROID, 2006).

Дослідження MIRACLE (застосування аторвастатину в перші години ГІМ) стало доказовим моментом у сучасному лікуванні ГІМ. Так, кумулятивна частота сукупної кінцевої точки знизилась на 16 % протягом перших 4 місяців у хворих, які приймали аторвастатин дозою 80 мг.

За даними IV Національного реєстру ІМ у США (300 000 пацієнтів), госпітальна смертність корелює з часом початку статинотерапії. Так, у пацієнтів, які отримували статини до початку ІМ (17 000 пацієнтів), летальність сягала 4 %. У пацієнтів, які почали прийом статинів протягом 24 годин від моменту виникнення ІМ (22 000 пацієнтів), летальність складала 5,3 %, а в пацієнтів, які починали статинотерапію через добу після виникнення ІМ (126 000),-15,4%.

За рекомендаціями ESC із лікування пацієнтів із ГКС без елевації сегмента ST (2007) відомо, що необхідно знижувати рівень ЛПНЩ до 1,8 ммоль/л, а лікування потрібно починати якомога раніше, навіть до визначення рівня загального холестирину.

Протиішемічна терапія. Інгібітори АПФ. На основі позитивного впливу інгібіторів АПФ на процеси ремоделювання лівого шлуночка серця при ішемії, а також із урахуванням аналізу даних багатоцентрових досліджень із використання інгібіторів АПФ при ГІМ (GISSI-3 - лізиноприл; ISIS-4 - каптоприл; SMILE - зофеноприл; SAVE - каптоприл; AIRE - раміприл; TRACE - трандолаприл), які продемонстрували зниження смертності хворих на 7-29 %, так і у хворих із СН (CARE; SOLVD; AIRE), було зроблено висновок щодо необхідності раннього призначення інгібіторів АПФ для профілактики РПС усім хворим, в яких інфаркт міокарда на ЕКГ проявляється формуванням монофазної кривої.

Механізм дії інгібіторів АПФ досить складний. Крім того, що вони порушують утворення ангіотензину-ІІ й усього каскаду нейрогормонів та спричиняють ремоделювання органів та одночасно впливають на синтез простацикпіну та оксиду азоту. Довгий час позитивний ефект інгібіторів АПФ пояснювався саме впливом на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Втім, в організмі людини ангіотензин-ІІ утворюється двома шляхами: АПФ-залежним та АПФ-незалежним. Цілий ряд ферментів, таких як хімази, визначають утворення ангіотензину-ІІ (максимальний ефект дає АПФ). При використанні інгібіторів АПФ досягається мета: зменшення утворення ангіотензину при блокаді цього ферменту. Але, на жаль, як було показано в багатьох дослідженнях, цей ефект може не спрацьовувати. При тривалій терапії інгібіторами АПФ активується АПФ-незалежний шлях утворення ангіотензину-ІІ. Не зважаючи на безперервне застосування інгібіторів АПФ, синтез ангіотензину-ІІ здатний відновлюватися. Таким чином, не досягається кінцева мета - повна блокада РААС. Але сьогодні стали відомі додаткові точки дії інгібіторів АПФ. Це вплив інгібіторів АПФ на розпад брадикініну, а також синтез простацикпіну й оксиду азоту. Таким чином, в інгібіторів АПФ є два механізми впливу, тоді як в антагоністів рецепторів до ангіотензину- II-тільки один.

Відомо, що АСК та інгібітори АПФ знижують ризик ускладнень і смерті при коронарній недостатності, зменшують частоту коронарних епізодів при зміні синтезу простацикліну. АСК необоротно зв'язується з активними центрами, локалізованими на стінці гідрофобного каналу молекули ЦОГ-1, що має напрямок від її поверхні до глибинних структур. Ацетилюючи активні центри ЦОГ-1, АСК блокує транспорт арахідонової кислоти - субстрата для синтезу простагландинів і тромбоксанів. Роль тромбоксану якраз і полягає в тому, щоб підсилювати агрегацію тромбоцитів. Блокуючи циклооксигеназу, АСК блокує утворення і простацикліну, і тромбоксану. При застосуванні малих доз АСК блокується синтез тромбоксану й здійснюється антиагрегаційна дія без блокади простацикліну. Якщо доза АСК перевищує 160-300 мг - починає порушуватися синтез простацикліну. Тому останніми роками прийом АСК рекомендувався в дуже невеликих дозах - не більше 75 мг. Механізми блокади циклооксигенази бувають різними, але АСК необоротно ацетилює ЦОГ-1 і ЦОГ-2, тобто блокує обидва Ферменти, причому більшою мірою ЦОГ-1, що може впливати на синтез простацикліну.

Таким чином, немає підстав для того, щоб відмовлятися від терапії АСК хворим, яким призначені інгібітори АПФ. Відповідно до рекомендацій АССР з антитромбоцитарноі' терапії (2004 р.), одночасне використання АСК та інгібіторів АПФ за відсутності явних протипоказань рекомендується всім хворим із високим ризиком розвитку серцево-судинних подій.

Блокатори бета-апренорецепторів. У пацієнтів, які перенесли ГІМ, призначення бета-адреноблокаторів знижує ризик кардіальної смерті та повторного інфаркту міокарда на 30 %. Згідно з проведеними дослідженнями, прийом препаратів даної групи сприяє зменшенню інтенсивності та частоти ангінозних нападів, знижує вірогідність виникнення життєво небезпечних аритмій. Призначення бета-адреноблокаторів рекомендується як стандарт у лікуванні всіх пацієнтів із гострим коронарним синдромом за відсутності абсолютних протипоказань.

Доказова база ефективності застосування бета-блокаторів при РПС демонструє необхідність призначення препаратів цього класу як препаратів першої лінії. Основною метою лікування хворих із РПС є: зменшення числа нападів стенокардії та епізодів безбольової ішемії міокарда, а також поліпшення прогнозу, зниження ризику реінфаркту, раптової кардіальної смерті та розвитку серцевої недостатності. Відомо, що бета-блокатори займають одну з провідних позицій у вирішенні даних проблем.

Антиішемічна дія бета-блокаторів опосередкована двома основними механізмами: зниженням потреби міокарда в кисні та поліпшенням перфузії міокарда у фазі діастоли.

Впливаючи на бета-1 -рецептори серця, бета-блокатори спричиняють зменшення ЧСС і зниження сили скорочень міокарда (негативний хронотропний та інотропний ефекти), що призводить до істотного зменшення потреби міокарда в кисні, і є найважливішим механізмом антиішемічної дії бета-блокаторів. Оскільки надходження крові до коронарних артерій відбувається у фазі діастоли, зменшення ЧСС і подовження діастоли призводять також до поліпшення перфузії міокарда. Зменшення автоматизму передсердя та шлуночків і зниження атріовентрикулярної провідності опосередковують також антиаритмічну дію бета-блокаторів.

Протягом терапії бета-блокаторами зменшується частота нападів стенокардії, знижується потреба в прийомі нітрогліцерину, підвищується толерантність до фізичних навантажень. За даними ХМ та ЕКГ, зменшується кількість і тривалість епізодів транзиторної ішемії міокарда. При проведенні проб навантажень спостерігається збільшення часу та величини виконаного навантаження, зменшується глибина та тривалість депресії сегмента ST.

У той же час більшість епізодів РПС припадає на ранній час, тобто до вранішнього прийому ліків. Отже, при одноразовому прийомі на добу достатній антиішемічний ефект протягом всієї доби зберігатиметься тільки на тлі прийому препаратів тривалої (24-годинної) дії: бісопролол, карведилол, метопролол CR, небіволол. Разом із тим, можливість одноразового прийому лікарського препарату протягом доби істотно підвищує вірогідність його регулярного прийому.

Як показали результати тестів навантажень, антиішемічний та ангиангінальний ефекти бісопрололу відмічалися як через 3, так і через 24 години після прийому препарату. Бісопролол також істотно зменшував кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда за даними 48-годинного амбулаторного моніторування ЕКГ. Так, за даними дослідження TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), кількість епізодів транзиторної ішемії протягом 48 годин зменшилася в групі лікування бісопрололом, оригінальний препарат - Конкор, із 8,1±0,56 до 3,2±0,41, тоді як у групі пацієнтів, які приймали ретардну форму ніфедипіну, - з 8,3±0,5 до 5,9±0,43 (р<0,001). У 52 % хворих на тлі лікування бісопрололом епізоди транзиторної ішемії були повністю усунені. При подальшому спостереженні за пацієнтами, що брали участь у дослідженні TIBBS, було встановлено, що серед хворих, в яких на тлі лікування зберігалися епізоди транзиторної ішемії міокарда, ризик розвитку серцево-судинних ускладнень протягом року був істотно вищий, ніж у хворих, в яких епізодів ішемії на тлі лікування не виявлялося: 32,3 % проти 17,5 % (р<0,01). Ця обставина, мабуть, багато в чому пояснює й те, що через рік у групі хворих, які отримували бісопролол, число випадків ІМ і раптової коронарної смерті було в 1,5 рази менше, ніж у хворих, які приймали ретардну форму ніфедипіну: 22,1 % проти 33,1 % (р<0,05).

За даними багатоцентрового клінічного дослідження CIBISII (більше 2,5 тис. хворих), на тлі лікування бісопрололом частота нападів стенокардії зменшилася на 89 %, а в 56 % випадків напади припинилися.

Слід відзначити, що всі вищезазначені дослідження доказової медицини проводилися з брендовим бісопрололом під назвою Конкор (Мерк КГаА, Німеччина для Nycomed, Німеччина).

Окрім наведених ситуацій, у лікуванні РПС використовується бета-адреноблокатор ультракороткої дії під назвою есмолол. Одним із перших досліджень, присвячених оцінці ефективності і безпеки есмололу при ГІМ, було відкрите неконтрольоване дослідження, виконане J.M. Kirshenbaum і співавт. У роботу було включено 19 хворих без ознак СН. При внутрішньовенному введенні препарат ефективно та зворотно знижував ЧСС і AT.

Відомо, що в рекомендаціях АСС/АНА при лікуванні ГІМ відмічається важливість застосування бета-адреноблокаторів per os або внутрішньовенно в максимально ранні терміни в усіх пацієнтів, яким ці лікарські засоби не протипоказані. При цьому до препаратів, які рекомендуються для внутрішньовенного Введення, відносяться метопролол, пропранолол, атенолол, есмолол.

Нітрати. Обгрунтованість застосування нітратів у пацієнтів із РПС визначається їх високою ефективністю в профілактиці й лікуванні нападів стенокардії та безбольовій ішемії міокарда, зменшенні глибини ішемічної депресії ST-сегмента. Довгий час ізосорбіду динітрат (ІСДН) був найтрадиційнішим антиангінапьним препаратом для лікування нападів стенокардії. Втім, особливість фармакокінетики ІСДН при регулярному його вживанні призводить до зниження антиангінального та антиішемічного ефектів. Переважні фар- макокінетичні характеристики активнодіючого метаболіту ІСДН - ізосорбіду-5-мононітрат (ІС5МН) значно підвищили ефективність лікування хворих на стенокардію.

Вазодилатуючий ефект нітратів був відомий ще в минулому столітті, але лише з відкриттям ендотеліапьного розслабляючого чинника (endothelium derived relaxing factor) стали зрозумілими інтимні механізми дії нітратів. Ендотеліальний розслабляючий фактор - ендогенний нітрат, схожий на монооксид азоту (NO), продукується інтактним ендотелієм судин і стимулює розчин гуанілатциклази в довколишніх клітинах гладких м’язів. Внутрішньоклітинна концентрація циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) завдяки цьому підвищується, через це відбувається розслаблення клітини гладкого м'яза й розширення судини. Розширення судини, спричинене екзогенними органічними нітратами (R-NО₃), такими як нітрогліцерин, ізосорбіду динітрат та ізосорбіду мононітрат, не залежить від ендотелію. У гладком'язовій клітині ці нітрати перетворюються на діоксид азоту (NО₂), а потім - в нітрозотіол (R-SNO), який служить посередником для утворення NО. Для цього перетворення необхідні тіолові сполуки - RSH. NО₂ може також перетворюватися на NO через утворення азотистої кислоти (HNО₂). Далі органічні нітрати перетворюються на NO ферментами на зовнішній стороні клітинної мембрани. При цьому ферментативному перетворенні кофакторами служать сірчано-водневі донори.

Гемодинамічний ефект нітратів вивчений давно. Нітрати по-різному впливають на венозну та артеріальну судинні системи. Найвираженіша дія нітратів спостерігається на об'ємні венозні судини, головним чином у вісцелярних областях і в кінцівках. Антистенокардитична дія нітратів також обумовлена головним чином зменшенням венозного, а не артеріального (коронарного) судинного тонусу. Завдяки цьому зменшується переднавантаження на Серце, знижується тиск кінцевої діастоли ЛШ і напруження його стінки. Це призводить зрештою до зменшення споживання кисню міокардом. Через менше напруження стінки збільшується також доставка кисню завдяки кращому кровообігу в субендокардіапьних та інтрамуральних областях під час діастоли. Також покращується колатеральне кровопостачання ішемічних областей.

Крім того, нітрати збільшують доставку кисню шляхом розширення артеріальних коронарних судин. При цьому не спостерігається значимих проявів "феномену обкрадання". Нітрати мають здатність розширювати не лише нормальні, але й атеросклерозы судини. Завдяки розширенню колатеральних судин покращується кровопостачання ішемічних областей. Насамкінець, нітрати знижують тонус периферичних артерій. Завдяки цьому зменшується периферичний опір, наслідком чого є зниження споживання кисню. Втім, для досягнення цього ефекту необхідні вищі дозування, ніж для дії на венозний судинний тонус.

Важливе значення мають фармакокінетичні характеристики пероральних форм ІС5МН. Так, найбільша біодоступність препарату, яка відображає повноту всмоктування лікарського засобу при вживанні, здатність досягнення максимальної концентрації в крові виявлена в ІС5МН (до 100 %). Для ІС5МН є характерним переважне утримання в судинному руслі, а не в довколишніх тканинах, можливість досягнення прогнозованої "нульової" концентрації активної речовини в сироватці крові й у попередженні розвитку толерантності до антиангінального ефекту. Відсутність активних метаболітів у препаратів ІС5МН значно знижує рівень помилки при прогнозі ефективності. Виходячи з цих особливостей фармакокінетики ІС5МН можна говорити про переважання ефективності препаратів ІС5МН перед іншими органічними нітратами.

Блокатори кальцієвих каналів дигідропіридинові. За результатами багатоцентрового дослідження DAVIT II стало відомо, що застосування верапамілу в комплексній терапії хворих із РПС без СН призводило до значного зниження смертності. З появою нового представника дигідропіридинового ряду тривалої дії - амлодипіну з'явились нові можливості використання ББК у лікуванні хворих із РПС.

Із метою дослідження протиішемічної дії амлодипіну на постінфарктну ішемію міокарда було обстежено 224 хворих (198 чоловіків і 26 жінок) на гострий інфаркт міокарда. Хворі одержували АСК, гепарин, інгібітори АПФ, бета-блокатори, за показаннями - нітрати. Із досліджень виключалися хворі з повторними інфарктами, гострою лівошлуночковою недостатністю за Killip (III-IV), порушеннями ритму й провідності, систолічним артеріальним тиском нижче 90 мм рт.ст.

Через 8-10 днів від початку захворювання усім хворим проводили 24- годинне ХМ ЕКГ. Наступного дня тим хворим, в яких не було протипоказань, проводили велоергометричну пробу (ВЕМ). Навантажувальний тест проводився за протоколом до досягнення критеріїв припинення проби. Контроль AT і ЕКГ здійснювали наприкінці кожного ступеня навантаження.

У результаті досліджень усі хворі були розділені на дві групи: із виявленою РПС (78 хворих) і без неї (146 хворих). В одного хворого під час проведення ХМ ЕКГ розвинувся повторний інфаркт міокарда, у двох - гостра лівошлуночкова недостатність за Killip (III-IV), ще у двох хворих запис ЕКГ не був результативним. Троє хворих із виявленою при ХМ ЕКГ ішемією відмовилися від проведення ВЕМ. У двох хворих, виявлена при ВЕМ ішемія, не підтвердилася дослідженням ХМ ЕКГ, у п'ятьох - розвинулись внутрішньошлуночкові блокади за час спостереження. Ці хворі були виключені з досліджень.

До проведення подальшого дослідження включалися хворі, ПІМ в яких була підтверджена двома методами - ХМ ЕКГ та ВЕМ. Вони були розділені на дві групи залежно від засобу лікування. Першу групу склали хворі з ПІМ, що з 15-16 доби від початку розвитку ІМ на фоні звичайної терапії спочатку одержували амлодипін у дозі 5 мг, а потім при задовільній переносимості - до 10 мг/добу (40 хворих). Контрольну групу склали 38 хворих, які одержували зазначену терапію без амлодипіну. Хворі без виявленої постінфарктної ішемії також поділялися на дві групи залежно від засобу лікування: 74 хворих одержували амлодипін у вищезазначених дозах, а в терапію іншої групи - 72 хворих - амлодипін не включався.

Після стаціонару хворі спостерігалися амбулаторно кожні три місяці протягом півтора років. Кінцевою точкою вважався основний кардіальний випадок - летальний або повторний нефатальний ІМ. Протягом усього часу спостереження в 35 хворих виникли основні кардіальні випадки (15,6 %) - 20 хворих контрольної групи (18,2 %) і 15 — у терапію яких був включений амлодипін (13,2 %), що означає зниження частоти летальних випадків і повторного нефатального інфаркту на 27,57 % (рис. 17).

Слід відзначити збільшення кількості випадків смерті та повторних інфарктів міокарда у хворих із ПІМ порівняно з хворими без ПІМ (23,7 % порівняно з15,3 %, р>0,05). Відсутність статистичної достовірності цього розходження можна пояснити недостатньою кількістю хворих у групах порівняння (рис. 18).

Class="center">

Рис. 17. Аналіз кількості летальних випадків і повторних ІМ у хворих із ГІМ при лікуванні амлодипіном

Рис. 18. Порівняльний аналіз кількості летальних випадків і повторних інфарктів міокарда у хворих із ГІМ

У той же час спостерігається стійке зниження летальних випадків і повторних інфарктів міокарда при лікуванні амлодипіном (10,0 % порівняно з 23,7 %; р<0,05) у хворих із РПС порівняно з контрольною групою, тобто зменшення частоти основних кардіальних виходів на 58 % при застосуванні амлодипіна у хворих із РПС.

У хворих без постінфарктної ішемії помітної різниці в частоті виникнення основних кардіальних випадків не спостерігалося (14,8 % порівняно з 15,3%; р>0,05).

Таким чином, застосування ХМ ЕКГ і навантажувального тестування (велоергометрії) дозволяє виявляти РПС у хворих після перенесеного ГІМ, що може бути прогностичною ознакою наступних основних кардіальних подій - летальних випадків і нефатального інфаркту міокарда.

Застосування амлодипіну в терапії хворих із ПІМ і РПС знижує кількість летальних випадків і повторних інфарктів міокарда, що дає можливість рекомендувати його для застосування в тривалому лікуванні хворих після перенесеного ІМ.

Вплив амлолипіну на перебіг І прогноз постінфарктної стенокардії. Кумулятивну кількість хворих досліджували за методом Каплана-Мейера за допомогою програми SPSS 10.05. Кінцевими точками вважали основні кардіальні події - летальний випадок або повторний ГІМ.

До початку відкритого рандомізованого дослідження зі спостереження вибули 16 хворих. Під час лікування в стаціонарі 3 пацієнти 1 -ї групи померли, у 3 хворих виник повторний ГІМ, 5 хворих відмовилися від подальшого дослідження. Протягом 3 місяців спостереження у 2 хворих виник повторний ГІМ, один помер, 6 - відмовились від участі в дослідженні. Протягом 12 місяців спостереження 2 хворих 1 -ї групи померли, у 5 хворих виник повторний ГІМ, 35 - відмовились від участі в дослідженні. За останні 6 місяців дослідження в 5 хворих виник повторний ГІМ, один помер, 29 - відмовились від участі в дослідженні.

У 2-й групі до кінця 1 -го місяця після ГІМ померли 4 хворих, в одного виник реінфаркт. До кінця 3 місяця в одного хворого виник реінфаркт міокарда. Протягом 12 місяців спостережень у 5 хворих виник повторний ГІМ, 21 - відмовились від участі в дослідженні. За останні 6 місяців дослідження у 2 хворих виник повторний ГІМ, один помер, 29 - відмовились від подальшої участі в дослідженні.

Перед виписуванням зі стаціонару методом випадкової вибірки в комплексній терапії призначали амлодипін (n=90, група дослідження), або продовжували звичайну терапію (п=93, контрольна група). Групи були порівняні за віком, статтю, кількістю хворих із або без РПС.

Спочатку застосовували дозу амлодипіну 5 мг/добу, при задовільній переносимості до 10 мг/добу. До кінця спостереження 1 пацієнт контрольної групи помер, у 2 хворих виник повторний ГІМ, 3 хворих відмовилися від подальшого дослідження. У групі дослідження в 1 хворого виник повторний ГІМ, 3 - відмовились від участі в дослідженні, померлих не було.

Протягом часу спостереження КТ досягли 20 % хворих, утому числі 7 % померли, у 13 % виник реінфаркт міокарда. Клінічні дані хворих, із якими з різних причин було втрачено контакт або вони відмовилися від участі в дослідженні, вважали незакінченими для дослідження за методом Каплана-Мейера. Під час дослідження кумулятивної кількості хворих, які не досягли кінцевих точок, за методом Каплана-Мейера виявлена достовірна різниця показників при їх порівнянні в різні терміни дослідження в групах.

Не відзначено достовірного зменшення показників КТ хворих без РПС, які не досягли КК у контрольній групі та групі дослідження протягом усього терміну спостереження (табл. 29).

Протягом 3 місяців після ГІМ на фоні комплексного лікування з включенням амлодипіну в групі хворих із РПС не спостерігалося розвитку реінфаркту або летального випадку. У контрольній групі хворих із РПС, навпаки, спостерігалося поступове зниження КК хворих, які не досягли КТ. Тільки на кінець 12-го місяця дослідження при проведенні порівняльного аналізу КК хворих контрольної групи та групи дослідження було відзначено недостовірне зниження показників КК хворих, які не досягли КТ (рис. 19).

Таблиця 29 Порівняльний аналіз КК хворих без РПС до розвитку КТ залежно від лікування амлодипіном

Рис. 19. Кумулятивні криві кількості хворих (за методом Каплан-Мейера), які не досягли КТ протягом 18 місяців

Значне зниження КК хворих, які не досягли КТ через 18 місяців після ГІМ можна пояснити великою кількістю хворих, які відмовилися від проведення подальшого дослідження за цей час. У групі дослідження випадків реінфаркту та летальних випадків за цей період не відзначалося (табл. 30).

При проведенні порівняльного аналізу розвитку летальних випадків і КК хворих, які не досягли КТ, було відзначено, що в контрольній групі хворих після ГІМ протягом першого місяця дослідження трапилося 3 летальних випадки (КК=0,5714±0,1870 умов, од.), на кінець 3-го місяця - усього 4 випадки (КК=0,4286±0,1870 умов, од.), на кінець 12 місяця - усього 6 летальних випадків (КК=0,1429±0,1323 умов, од.), на кінець 18 місяця - усього 7 летальних випадків.

Таблиця 30 Порівняльний аналіз КК хворих із РПС до розвитку КТ залежно від лікування амлодипіном

У досліджуваній групі хворих протягом першого місяця лікування спостерігалося 4 летальних випадки хворих із РПС, відповідно найбільший ризик розвитку КТ спостерігається саме в цей час.

Але лікування амлодипіном розпочалося тільки в кінці першого місяця після ГІМ і тому дані стосовно летальних випадків протягом першого місяця для групи дослідження не враховувалися. За останні 6 місяців летальних випадків у хворих групи дослідження не спостерігалося.

Таким чином, можна відзначити, що у хворих групи дослідження, які тривало застосовували в комплексній терапії амлодипін, не спостерігається летальних випадків після ГІМ.

При проведенні порівняльного аналізу розвитку реінфарктів і КК хворих, які не досягли КТ, було відзначено, що в контрольній групі хворих протягом 1 -го місяця дослідження трапилося 2 реінфаркти, на кінець 3-го місяця - усього 4 реінфаркти, на кінець 12-го місяця - усього 12 реінфарктів, на кінець 18-го місяця - усього 13 реінфарктів (табл. 31).

Таблиця 31 Порівняльний аналіз КК хворих після ГІМ без розвитку реінфарктів залежно від лікування амлодипіном

У хворих групи дослідження було відзначено, що протягом першого місяця відбулися 2 реінфаркти, на кінець 3-го місяця - усього 3 реінфаркти, на кінець 12-го місяця - усього 5 реінфарктів, на кінець 18-го місяця - усього 11 реінфарктів.

Протягом 3 місяців не відмічалося достовірної різниці в КК хворих, які не досягли КТ, між контрольною та групою дослідження. На кінець 12-го місяця спостерігалася достовірна різниця в КК хворих, які не досягли КТ.

Таким чином, тривале застосування амлодипіну (через його протиішемічну дію) достовірно зменшує кількість випадків реінфаркту у хворих із РПС. Відзначено, що у хворих групи дослідження тривалість середнього часу до розвитку реінфаркту достовірно більша, ніж у хворих контрольної групи (12,45±2,22 порівняно з 9,38±1,5 місяцями, р<0,001). Тривалість середнього часу до розвитку летального випадку у хворих контрольної групи дорівнює 6,86±2,65 місяців. У хворих групи дослідження летальні випадки спостерігалися тільки протягом першого місяця (тобто до застосування амлодипіну).

У 2002 році закінчилося проведення багатомасштабного дослідження ALLHAT (40 тисяч хворих), а в 2005 році дослідження ASCOT, в яких було виявлено вплив комплексного антигіпертензивного та ліпідознижуючого лікування з включенням амлодипіну на розвиток фатальних і нефатапьних випадків коронарної хвороби серця. Доведено позитивний вплив цього лікування, що підтверджується й нашими даними.

Таким чином, під впливом комплексної терапії лікування хворих із РПС із застосуванням блокатора кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду амлодипіну відмічається покращання прогнозу щодо летальності та виникнення повторного ГІМ у термін до одного року.

Тривале лікування амлодипіном зменшує кількість реінфарктів (що можна пояснити його протиішемічною дією) та значно покращує прогноз хворих після ГІМ. Це дозволяє рекомендувати його в комплексній терапії РПС.

Метаболічна терапія. Останнім часом отримала широкий розвиток концепція метаболічного підходу до лікування хворих на ІХС: розроблено новий напрямок у терапії - використання інгібіторів 3-КАТ.

У нормальних умовах кардіоміоцити отримують енергію у вигляді АТФ за рахунок розщеплювання ацетил-КоА в циклі Кребса, при цьому основними енергетичними субстратами є глюкоза та вільні Жирні кислоти (ВЖК). При адекватному кровопостачанні міокарда від 60 до 90 % ацетил-КоА утворюється за рахунок ß-окислення ВЖК. Катаболізм ВЖК порівняно з гліколізом вимагає більше кисню для синтезу еквівалентної кількості АТФ. При достатньому надходженні кисню до клітин системи енергозабезпечення знаходяться в стані динамічної рівноваги. Таким чином, для патогенетично обгрунтованого лікування ІХС виникає потреба в лікарському агенті, який би змінював метаболізм міокарда за рахунок переорієнтації метаболічного шляху утворення енергії від ВЖК до глюкози.