Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Мультифакторні захворювання
Генетика деяких поширених мультифакторіальних захворювань
Тромбофілія

Це схильність до підвищеного згортання крові і тромбозів. Генетично зумовлена програма тромбозів запускається середовищними факторами, такими як тривала іммобілізація, травма, хірургічне втручання, інфекція, у жінок — Вагітність і прийом гормональних контрацептивів. Аномалії згортальної системи крові, що призводять до тромбозів, можуть бути зумовлені дисфібриногенемією, недостатністю інгібіторів коагуляції, фібринолітичних факторів і надмірним рівнем прокоагулянтних факторів. В європейській популяції 30-50 % усіх тромбозів пов’язані з недостатністю інгібіторів коагуляції: антитромбіну III (АТ), протеїнів С і S і АРС-резистентністю.

Антитромбін III (АТ3, 1q23-q25) є первинним природним інгібітором згортання крові, на частку якого припадає 75 % антикоагулянтної активності. Відомо близько 80 мутацій гена антитромбіну, що успадковуються автосомно-домінантно і призводять до кількісних і якісних дефектів білка. Гомозиготи за дефіцитом антитромбіну III нежиттєздатні або мають тяжкі венозні й артеріальні тромбози. Гетерозиготне носійство Мутації має велике значення під час вагітності, коли в нормі біологічна активність АТ знижується. У гетерозиготних жінок із початково зниженим рівнем активності ферменту під час вагітності, після пологів або кесаревого розтину виникають мігруючі тромбози і тромбофлебіти.

Протеїни С (PROC, 2q 13-q 14) і S (PROS1, 3p 11.1 -q 11.2) є вітамін-К-залежними глікопротеїнами плазми. Дефіцит цих протеїнів успадковується автосомно-домінантно. Відомо понад 100 мутацій, які ведуть до дефіциту протеїну С, і понад 30 мутацій гена протеїну S. Гомозиготний стан дефіциту цих білків виявляється блискавичною пурпурою новонароджених і ДВЗ-синдромом (синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання). Гетерозиготний стан виявляється при терапії непрямими антикоагулянтами тромбозом дрібних судин шкіри і некрозом окремих її ділянок, частіше в ділянці молочних залоз і бокової поверхні живота. Тромбози, спричинені дефіцитом протеїну С, нерідко мають виражений посттромботичний синдром із трофічними виразками нижніх кінцівок.

АРС-резистентність — стійкість до антикоагулянтної дії протеїну С. Вона пов’язана з мутацією гена V фактора (F5, 1q23) згортання крові (R506Q, заміна аргініну на глутамін у 506-му положенні). Ця мутація дістала назву лейденівської мутації (від назви міста Лейден). АРС-резистентність — легша патологія порівняно з іншими дефектами антитромбінового гемостазу, проте зустрічається в популяції в 4-6 разів частіше за інші генетичні дефекти. Серед здорового європейського населення поширеність гетерозиготного носійства лейденівської мутації становить від 1,4 до 13 %. Мутацію виявлено у 20 % пацієнтів з тромбофілією і у 50 % сімей із спадковою формою тромбофілії. На фоні носійства мутації інші фактори ризику, наприклад, прийом пероральних контрацептивів, істотно збільшують вірогідність тромбозів, як правило, нижніх кінцівок. Тромби частіше щільно фіксовані до судинної стінки, тому лейденівська мутація не підвищує ризику тромбоемболії легеневої Артерії (ТЕЛА). Підвищення ризику ТЕЛА виявлено при мутації гена фактора II — протромбіну (F2, 11p11-q12).

Визначення носійства лейденівської мутації рекомендоване у випадках спадкової тромбофілії.