Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Етіологія спадкових хвороб
Захисні механізми, що знижують частоту мутацій у людини

У людини, як і в інших організмів, у процесі еволюції виробилися захисні механізми, які знижують частоту фенотипічного прояву мутацій. Основні з них такі.

1. Багато мутацій є летальними і піддаються дії природного добору на ранніх етапах антенатального або постнатального періодів розвитку. Вони призводять до загибелі гамет, зигот, ембріонів, плодів, дітей. Летальні Мутації не успадковуються (виняток — рецесивні леталі) й одразу ж у першому поколінні зникають з популяції. Про значення цього захисного механізму свідчать такі факти. Приблизно 35-50 % ембріонів гинуть до імплантації, тобто до клінічно зареєстрованої вагітності. З клінічно зареєстрованих вагітностей близько 15 % закінчуються спонтанними абортами, 1 % — мертвонародженнями. У 50 % усіх абортованих ембріонів і 6 % мертвонароджених наявні хромосомні або геномні мутації. З 1000 живонароджених дітей не менше 5 вмирають у віці до 1 року через спадкову патологію.

2. Для більшості спадкових хвороб характерне зниження фертильності, зумовлене порушенням репродуктивної функції.

3. Диплоїдний набір хромосом дозволяє рецесивним генам не проявлятися фенотипічно.

4. Виродженість генетичного коду: заміни третього нуклеотиду в триплеті можуть не приводити до заміни амінокислот.

5. Дуже важливий механізм — можливість ре

парації (відновлення) пошкодженої ДНК. Сьогодні відомо кілька механізмів репарації ДНК.

Світлова Репарація ДНК — усуває димери тиміну, які часто утворюються під впливом ультрафіолетових променів. Здійснюється особливим фотореактивуючим ферментом, який виявлено в усіх організмів, включаючи людину.

Темнова (ексцизійна) репарація, що не потребує світла. Механізм здатний виправити різні пошкодження ДНК до редуплікації шляхом вирізування зміненої ділянки і відновлення нормальної структури за другим ланцюгом.

Постреплікативна рекомбінаційна репарація. Незважаючи на наявність описаних репаративних механізмів, частина димерів у ланцюзі ДНК залишається. При редуплікації ця ділянка пропускається і утворюється дефект (пролом) у дочірньому ланцюзі. Дефект забудовується за рахунок рекомбінації з непошкодженим дочірним ланцюгом. При SOS-репарацїї спеціальні Ферменти здатні заповнити утворений дефект нуклеотидами. При такій репарації ДНК можливі помилки, що призводять до генних мутацій.

У людини відома велика група моногенних спадкових захворювань, обумовлених порушенням синтезу ферментів, які беруть участь у репарації ДНК (хвороби репарації ДНК). При цих захворюваннях значно підвищується частота спонтанних та індукованих мутацій, що рано чи пізно призводить до розвитку пухлин.

6. Репарація ДНК при мейозі. Двониткові пошкодження ДНК летальні для гамет.

Репарація двониткових пошкоджень відбувається при мейозі в процесі кон’югації гомологічних хромосом. Як матриця для відновлення пошкодженої ДНК використовується ДНК гомологічної Хромосоми. При мейозі репаруються також однониткові пошкодження, які не були виправлені раніше.

Всі наведені вище механізми дозволяють контролювати мутаційний тягар і підтримувати його на певному рівні.

7. Антимутагени — фактори, що знижують частоту індукованих і спонтанних мутацій. Під антимутагенами розуміють речовини, здатні: а) інактивувати мутагенний фактор; б) модифікувати метаболізм мутагенів; в) зменшити помилки репарації та реплікації ДНК, стимулювати процеси репарації пошкоджень ДНК. Вони також мають інші механізми дії. Мутагенний ефект може бути знижений різними фізичними факторами, такими як видиме світло (фотореактивація) або низька Температура.

Сьогодні відомо близько 500 хімічних сполук, у яких виявлено антимутагенні властивості. Їх можна розділити на три групи:

1. Природні й ідентичні природним Органічні сполуки: деякі амінокислоти (аргінін, гістидин, метіонін та ін.), Вітаміни і провітаміни (С, Е, А, фолієва кислота, ß-каротин, В2 — рибофлавін), ферменти (каталаза, супероксиддисмутаза, інтерферон), цистеїн, N-ацетилцистеїн, унітіол, таніни, хлорофіли, Флавоноїди, комплексні сполуки рослинного походження (екстракт соснових голок, етанольні екстракти соєвих бобів) та ін.

2. Синтетичні органічні сполуки: цистофос, гаммафос, манітол, фенобарбітал, циклогексимід, D-пеніциламін та ін.

3. Неорганічні сполуки: флюорид натрію, селен і його сполуки, оксид германію.

Особливу увагу слід звернути на групу природних речовин, що містяться в овочах, фруктах, травах, які вживаються в їжу людиною. До них належать вітаміни С, Е, К, фолієва кислота, В2, А (природний), ß-каротин (провітамін А), таніни, хлорофіли, флавоноїди та ін. Наприклад, вітамін С зменшує вміст вільних радикалів, пригнічує утворення мутагенів із попередників. Вітамін Е — інгібітор вільнорадикальних реакцій. Вітамін К знижує частоту спонтанних й індукованих аберацій хромосом. Фолієва кислота є коферментом ферментів, які беруть участь у синтезі нуклеотидів, метіоніну, глутамінової кислоти, серину, зменшує Генні мутації. Вітаміну В2 (рибофлавіну) притаманна антимутагенна активність по відношенню до бензапірену і конденсату сигаретного диму. Потужними антимутагенами є вітамін А і його провітамін. Вони збільшують кількість антитілоутворюючих і фагоцитуючих клітин, які стимулюють мітоз, інгібують вільнорадикальні процеси.

Природні антимутагени широко використовуються для преконцепційної профілактики спадкових хвороб і природжених вад розвитку в людини.

Фармакологічні антимутагени застосовують для Лікування хворих зі спадковими захворюваннями, які супроводжуються аномально високим рівнем спонтанного мутування. Наприклад, для лікування пігментної ксеродерми використовують лейкоцитарний інтерферон. Його призначення нормалізує процеси репарації ДНК (пігментна ксеродерма — це хвороба, при якій порушена репарація ДНК). Флавоноїд рутин істотно знижує кількість клітин із хромосомними абераціями у пацієнтів з анемією Фанконі.