Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Вступ до медичної генетики
Цитологічні основи спадковості
Будова і функції ядра і хромосом - Теломери і теломераза

Теломери. Кінцеві ділянки хромосом називаються теломерами. Вони складаються із спеціальних послідовностей шести пар нуклеотидів (ЦТААЦЦ/ГАТТГГ), повторених кілька тисяч разів. Довжина теломерного кінця Хромосоми в клітинах ембріона людини становить 10-15 т. п. н.

Схема будови теломерних кінців:

(5')ЦТААЦЦ-...-ЦТААЦЦ- -ГГТТАГ-.. -ГГТТАГ(З')

(З')ГАТТГГ-...- ГАТТГГ- -ЦЦААТЦ-..-ЦЦААТЦ5')

Теломерні повтори не несуть генетичної інформації. Вони пов’язані з особливими теломерними білками і прикріплені до ядерного матриксу.

Фермент ДНК-полімераза не здатний забезпечити редуплікацію кінцевих ділянок хромосоми.

Редуплікація кінцевих ділянок теломери можлива за наявності спеціального ферменту теломерази. Цей фермент містить ділянку РНК, комплементарну одному повтору теломерної ДНК. З цієї ділянки теломеразної РНК за принципом комплементарності синтезуються кінцеві повтори теломери.

Теломераза зберігає високу активність в ембріональних стовбурових клітинах. У соматичних клітинах теломераза відсутня або її активність істотно знижується. За відсутності теломерази теломерний кінець редуплікується неповністю. При кожному поділі відбувається укорочення теломери на 50-65 п. н. Втрата деякої частини повторів теломери не позначається на функціонуванні геному, оскільки теломери не несуть генетичної інформації. У цьому і полягає основна роль теломер: своїм існуванням вони оберігають від ушкодження більш значущі ділянки ДНК. Проте існує певна довжина, до якої може зменшуватися теломера. При наближенні довжини теломер до критичного рівня клітини починають старіти, а при досягненні цього рівня — гинуть. Укорочення теломер — це один із можливих механізмів, що запускає запрограмовану загибель клітини. Теломери визначають кількість клітинних поділів, яку можуть пройти клітини після втрати теломеразної активності.

Інші функції теломер такі:

а) забезпечують структурну цілісність хромосом, перешкоджають з’єднанню хромосом між собою;

б) фіксують хромосоми до ядерного матриксу, що важливо для правильної орієнтації хромосом в ядрі;

в) забезпечують правильність кон’югації хромосом при мейозі;

г) захищають кінцеві ділянки ДНК від руйнування ферментами — екзонуклеазами (здатні відщеплювати НУКЛЕОТИДИ з кінців ДНК);

д) впливають на експресію генів (встановлено, що Експресія генів, розташованих поряд із теломерами, знижена; при значному укороченні теломер можуть активуватися прителомерні гени).

Медичне значення теломер і теломерази. Проблема розглядається, принаймні, в двох аспектах.

По-перше, укорочення теломер є однією з причин синдромів передчасного Старіння (прогерій). Прикладом може служити синдром Хатчінсона — Гілфорда, або прогерія дітей. У хворих у ранньому віці з’являються симптоми старіння (старечі зміни шкіри, опорно-рухової, серцево-судинної та інших систем), сповільнюється ріст. Серед описаних випадків тривалість життя хворих становила від 7 до 27 років. Середній вік настання смерті — 12 років. У хворих відмічено природжене скорочення теломер.

По-друге, з теломерами пов’язують злоякісний ріст. Клітини злоякісних пухлин здатні за певних умов ділитися нескінченно, тобто стають безсмертними. Безсмертність клітин можлива тільки в тому випадку, якщо в них активізується теломераза або з’являються альтернативні шляхи редуплікації теломер. Теломеразу вважають біохімічним маркером злоякісних пухлин людини. Активність теломерази корелює зі ступенем злоякісності пухлини.