Основи медичної генетики - Бужієвська T.I. 2001

Спадкові хвороби
Хвороби геномного імпринтингу

Цей клас хвороб належить до здобутків «нової генетики». Саме результати фундаментальних досліджень дозволили зрозуміти етіологію та Патогенез багатьох спадкових хвороб і тих, що раніше до них не відносилися, як результат модифікації експресії генів, їх хімічного змінений, яке не спричинює Мутації, або структурного ушкодження самого гена. Тобто не змінюється текст інформації, але певні алелі виключаються, і надалі не функціонують. У цьому випадку ми маємо успадкування модифікацій. Клінічний перебіг хвороби, навіть наявність патології залежить від материнського чи батьківського походження алелів деяких генів. Імпринтинг означає маркерування на епігенетичному рівні, що відбувається під час гаметогенезу і викликає стійкі модифікації експресії гомологічних генів.

З відомих на сьогодні процесів, котрі повністю залежать від імпринтингу, треба зупинитися на ембріональному розвитку ссавців взагалі і людини зокрема. В останні роки вчені інтенсивно шукають відповіді на питання, чому ссавці є виключно залежними від статевої репродукції і як ця залежність відзначається на молекулярному рівні. Без відповідей на ці питання клонування ссавців не має наукової основи і не може бути успішно вирішеним. Імпринтинг — це чи не найбільша загадка нашого часу. Відомим є тільки один з його механізмів — метилювання цитозину в певних місцях ДНК. Приєднані до цитозину метилові групи виключають з експресії ген, і тоді працює тільки його неметильований алель, який може локалізуватися в материнському чи батьківському геномі. Тобто, імпринтована гемізиготність регулює ембріональний розвиток людини так само, як і інших ссавців. Такі, гени у мишей описані у вигляді кластерів на хромосомах 7, 17, X та інших, у людини — це кластери на хромосомах 11, 15, 6, X та інших. Під час ембріонального розвитку існують періоди моноалельної експресії генів, якщо вона порушується, виникають ушкодження плода або його оболонок. Гени, що пройшли чоловічий Імпринтинг (розташовані в батьківському геномі), кодують розвиток мембран плода та плаценти, а ті, що пройшли жіночий Мейоз (в геномі яйцеклітини), керують розвитком тіла дитини. Тому у випадках вагітності з зиготи, в якій повністю відсутні або імпринтовані гени яйцеклітини, виникає повний або частковий міхуровий заніс (андрогенний тип), немає тіла ембріона взагалі або воно недостатньо розвинуте. Якщо в зиготі чи в клітинах бластоцисти відсутні або зменшені в кількості гени батьківського походження, страждає розвиток оболонок плода і плаценти, виникають самовільні викидні, тератоми (гіногенний тип). Це може бути наслідком помилкового імпринтингу або триплоїді!' (один материнський Геном і два батьківських чи навпаки), або однобатьківської дисомії (ОБД).

Рис. 14. а — Родовід царя Миколи II. За допомогою ДНК-лактилоскопії Павлом Івановим із співавторами було встановлено, що серед ексгумованих останків є члени родини: 0.9 — батько; 0.10 — мати; Г .8; Г.9; Г.11 — їх дочки. Аналіз мітохондріальної ДНК Пилипа (ІГ.4) — чоловіка англійської королеви Лисавсти II — підтвердив, що 0.10 є сестрою 0.11 і онукою королеви Вікторії. 0.9 за результатами аналізу мітохондріальної ДНК є братом Георгія (0.7) і сином Дагмари (Г.З) та родичем Ксенії (ІІГ.1), лорда Карнегі (ІГ.1), Тихона (Г.6). Ці дані підтвердили належність останків царській родині. Під час досліджень виявлена гетероплазмія мітохондрій внаслідок точкової мутації Т—Ц, яка скоріше за все виникла в статевих клітинах Дагмари (Г.З). її нащадки мають в одному й тому самому локусі: ІГ. 1 — тимін, 0,7 — цитозин і тимін,

Г. 6 — цитозин. ІІГ.1 — тимін, 0.9 — цитозин і тимін. б — Результати сиквенса мітохондріальної ДНК Миколи II (0.9), Георгія Романова (0.7) та Ксенії Шереметьеве!' (ІІГ.1)

Порушення моноалельної експресії онкогенів, антионкогенів різних класів призведе до розвитку природженої онкопатології: ретинобластома (13q хромосома, материнське походження), нефробластома (Нр хромосома, материнське походження). Першими ж з описаних імпринтингових хвороб були синдроми Прадера—Віллі (батьківське походження мутації в хромосомі 15qll —13), Ангельмана (та ж локалізація, але материнське походження), до яких також зараховують синдроми Відемана—Беквіта (11 р 15.5, ген інсулінозалежного фактора росту, материнське походження), Расселла—Сильвера (7 хромосома, ген MEST батьківського походження при його експресивності у мезодермі), Міллера—Дікера (17р-, батьківське походження), синдром Ді Джордж! (22q-, материнське походження), котячого крику Х5р-, батьківське походження), трихоринофалангеальний синдром Лангера—Пдеона (8q-, материнське походження). У зв'язку з геномним імпринтингом виник та широко використовується новий термін — функціональна моносомія (е обидві Хромосоми, але працює лише одна) на відміну від структурної повної чи часткової моносомії, що належать до хромосомних хвороб.

Відомим є вплив імпринтингу на строки прояву і тяжкість перебігу нейрофіброматозу обох типів, спинномозкової атаксії, хореї Гентінгтона.

Імпринтинг — різні маркірування алелів одного гена, відбувається завдяки функціонуванню спеціальних генів імпринтингу (imprinting box) і порушується в зв'язку з мутаціями в цих генах. Тобто, як кожний процес в організмі, Імпринтинг має генетичну природу поряд з епігенетичним механізмом. Імпринтинг майже завжди здійснюється під час гаметогенезу або перед злиттям пронуклеусів у зиготі і повинен мати Три ознаки: по-перше, повинен існувати в одній гаметі і бути достатньо стійким у мітозі, щоб передатися кожній клітині ембріона; по-друге, в диплоїдній клітині мусить виявлятися тільки в одній з гомологічних хромосом; по-третє, Імпринтинг повинен відновлюватися в статевих клітинах після встановлення статі ембріона.

Процес наукового пізнання імпринтингу, його механізмів і впливу на нормальний чи патологічний стан регуляції експресії генів, що успадковується, тільки розпочався і прогнозує одержання нових знань і нових можливостей використання в практичній діяльності людини.