Медична генетика - В. М. Запорожан 2005

Етіологія спадкових хвороб
Неменделівське успадкування в людини
Статевий хроматин (тільця Барра)

Випадкова інактивація однієї з Х-хромосом в ембріональному періоді розвитку (Х-статевий Хроматин). Статевий хроматин (або Х-хроматин, або тільце Барра) — це спіралізована Х-хромосома. Його відкрили в 1949 р. Барр і Бертрам. Спіралізована Х-хромосома виглядає як щільне овальне тільце, що добре забарвлюється, розміром 0,81,1 мкм. Звичайно локалізується на периферії інтерфазного ядра у самок ссавців і відсутнє у самців (рис. 2.16). У клітинах епітелію слизової оболонки Щоки тільце Барра знаходиться під ядерною оболонкою. У нейтрофільних лейкоцитах воно має форму барабанних паличок. Теорія щодо походження тілець Барра (спіралізовані Х-Хромосоми) належить англійському генетику Мері Лайон.

Утворення статевого хроматину — це спосіб регуляції дози генів у всіх ссавців і зокрема у людини. У нормі жінка має дві, а чоловік — одну Х-хромосому. Довжина хромосоми Х — 6,8 мкм, а Y — 2,8 мкм. Таким чином, у жінок більше генів, ніж у чоловіків. Для нормального розвитку людини необхідна певна доза генів. Тому в процесі еволюції сформувався спеціальний потужний механізм компенсації відмінностей в дозі генів, зчеплених з Х-хромосомою. Більша частина однієї з Х- хромосом у ембріонів жіночої статі спіралізується й інактивується на 16-ту добу ембріонального розвитку, а решта залишається активною. Інактивація Х-хромосоми відбувається одномоментно в усіх клітинах ембріона, за винятком попередників статевих клітин. У них діють дві Х-хромосоми. Інактивація пов’язана з метилуванням генів. У кожній окремій клітині цей процес випадковий — в одній клітині жіночого ембріона інактивується материнська хромосома Х, тимчасом як в інших — батьківська. Всі нащадки цих клітин матимуть інактивовану ту ж саму хромосому.

Це призводить до своєрідного явища функціонального мозаїцизму жіночого організму, що складається, по суті, з двох клонів клітин. У клітинах одного клону працює материнська хромосома Х, а у клітинах іншого — батьківська. Якщо обидві хромосоми Х мають нормальні гени, то цей мозаїцизм не помітний. Якщо ж жінка є гетерозиготною носійкою мутантного гена, зчепленого з Х-хромосомою, то в одній частині її клітин може експресуватися нормальний ген, а в іншій частині — патологічний. Наприклад, при одному з рецесивних зчеплених з Х-хромосомою захворювань — очному альбінізмі — у хворих чоловіків немає пігменту в сітківці, а очне дно має бліде забарвлення. У гетерозиготних жінок спостерігається неправильна пігментація сітківки: на очному дні видно пігментовані та депігментовані ділянки. Інший приклад рецесивного Х-зчепленого захворювання — ангідротична ектодермальна Дисплазія. У хворих чоловіків відсутні Потові залози, спостерігаються гіпотрихоз, олігодонтія. У гетерозиготних жінок виявляються як нормальні ділянки шкіри, так і ділянки без потових залоз.

Class="center">

Рис. 2.16. Статевий хроматин в ядрах епітеліальних клітин: а — одне тільце Барра в ядрі здорової жінки; б — Ядро здорового чоловіка; в — два тільця Барра в ядрі жінки з каріотипом 47,ХХХ

Клінічне значення інактивації

Х-хромосоми

1. Не виключається можливість захворювання жінок — гетерозиготних носійок рецесивного патологічного гена, якщо випадково відбудеться переважна інактивація Х-хромосоми з нормальним Геном. Наприклад, описані випадки народження двох монозиготних сестер-близнят. Обидві були гетерозиготними носійками гена гемофілії. Одна з них була здорова, а друга страждала на гемофілію. Це пояснюється тим, що в однієї з них у клітинах, відповідальних за синтез VIII фактора згортання крові, була активна Х-хромосома з домінантним нормальним геном, а у другої — з рецесивним.

2. Хворі з синдромом Клайнфельтера (47,ХХУ) і жінки з трисомією Х (47,ХХХ) часто мають практично нормальний фенотип або мінімальну кількість аномалій. Цим синдроми, пов’язані зі зміною кількості Х-хромосом, відрізняються від трисомій за автосомами, при яких ніколи не буває нормального фенотипу. Можливість легких форм хвороб пояснюється тим, що в клітинах залишається активною тільки одна Х-хромосома. Решта інактивуються і спіралізуються.

Метод Визначення статевого хроматину використовують для діагностики хромосомних хвороб, пов’язаних зі зміною кількості Х - хромосом.

Кількість грудок статевого хроматину на 1 менше кількості Х-хромосом. У жінок з каріотипом 47,ХХХ у клітинах буде дві грудки статевого хроматину, з каріотипом 48,XXXX — три грудки і т. ін. (див. рис. 2.16). При синдромі Шерешевського — Тернера (каріотип 45,Х) статевий хроматин відсутній. У нормі у чоловіків грудки статевого хроматину відсутні. При синдромі Клайнфельтера з’являються грудки статевого хроматину. При каріотипі 47,ХХУ в клітинах буде одна грудка, при каріотипі 48,ХХХУ — дві грудки і т. ін.