Грип - Діагностика, лікування, профілактика - В.Д. Москалюк 2010

Грип
Лікувальні заходи при ГРВІ
Індуктори синтезу інтерферонів

У зв'язку з багаточисельністю ланок патогенезу в більшості відомих на даний час захворювань, все більше переваг у сучасній клінічній практиці віддається препаратам, що володіють полівалентною фармакологічною дією. Це дає можливість скоротити загальну кількість лікарських засобів, що призначаються одночасно хворим, і таким чином уникнути поліпрагмазії. Перспективною вважається розробка нових лікарських препаратів, що здатні істотно впливати на різні аспекти етіології і патогенезу інфекційних захворювань - проявляти противірусну дію, регулювати процеси запалення та імунітету, сприяти відновленню метаболічного гомеостазу (К.В. Алексеев, Е.А. Шалдырван, 1990; Ф.И. Ершов, 1998; В.М. Козько, Д.В. Кацапов, Г.І. Граділь, 2000; Р.И. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2000).

До такої різноманітної та чисельної групи антивірусних препаратів відносять індуктори ІФ (Е.И. Исаева, З.И. Ровнова, 1994; В.В. Кононенко, 2005; В.Д. Москалюк, 2004). Вони різноманітні як за хімічним складом, класами сполук, так і за джерелом одержання або виділення. Ці препарати характеризуються однією спільною властивістю - здатністю індукувати синтез ІФ (К.В. Алексеев, Е.А. Шалдырван, 1990; М.В. Скачков, А.И. Смолягин, В.М. Боев и др., 2001; С.А. Сколибог, А.В. Комогоров, Т.Б. Спиридонова, 2002; Н.Б. Румель, Е.Г. Головачева, Л.В. Осидак, 2003). Важливе місце серед природних індукторів ІФ посідають віруси як дволанцюгові РНК (длРНК)-, так і ДНК-вмісні. Хоча індукція ІФ вірусами відбувається через длРНК, яка є компонентом у реплікативному циклі вірусів, залишається недостатньо з'ясованим, наскільки обов'язковою є длРНК для індукції ІФ вірусами, тому що за певних умов вона відбувається і за відсутності вірусної реплікації, і навіть при використанні інактивованих вірусів (В.М. Козько, Д.В. Кацапов, Г.І. Граділь, 2000; М.М. Аронова, 2002).

Існує й така точка зору, що вірусна інфекція, навіть абортивна, зумовлює певні токсичні ефекти і призводить до гальмування синтезу білка, що може бути головним механізмом запуску транскрипції генів ІФ. Ймовірно, у разі вірусної інфекції, все ж має місце індукція і через длРНК, і така, що зумовлена наслідками субтоксичного впливу самої репродукції вірусів, а також і окремих її продуктів. длРНК як природного, так і штучного походження посідають чільне місце серед індукторів ІФ. Відомо, що природні РНК відносяться до сильних індукторів ІФ. Лише однієї молекули длРНК на клітину достатньо для індукування синтезу ІФ (К.В. Воробьев, 2000).

Свого часу була встановлена здатність до індукції ІФ екстрактів різних мікрогрибів. Останні містять у своєму складі длРНК, яка, як було встановлено, належить вірусам, що паразитують на клітинах грибів. Згодом з мікрогрибів було отримано ряд препаратів, до яких, зокрема, належить статолон, продукт ферментації Реnісillium stoloniferum (О.И. Киселев, Э.Г. Деева, А.В. Слита и др., 2002). У деяких випадках основними діючими сполуками, що причетні до індукції ІФ екстрактами мікрогрибів і препаратами на їхній основі, є природні Полісахариди, що містяться в таких екстрактах. Як з'ясувалось згодом, певна роль в індукції ІФ екстрактами грибів належить також і антибіотикам, які ними продукуються (В.Ф. Крылов, 1990; К.В. Воробьев, 2000).

Встановлено, що синтетичні длРНК різного складу неоднаково ефективні за своєю індукуючою активністю. Аналіз отриманих даних свідчить про певні вимоги, які висуваються для ефективної індукції ІФ цими длРНК. Вони повинні мати якомога стабільнішу вторинну структуру та бути відносно резистентними до дії РНКаз. Так, поліінозин-цитозин (полІЦ) є ефективнішим індуктором, аніж поліаденін-урацил (поліАУ), а тіофосфатні похідні поліАУ з підвищеною резистентністю до РНКаз - більш ефективні індуктори ІФ порівняно з немодифікованим поліАУ. Нарешті, ці полінуклеотиди мають бути відносно високополімерними, довжина ланцюга для ефективної індукції ІФ повинна бути не меншою ніж 100 нуклеотидних залишків. Відомо, що найбільш ефективним індуктором між синтетичними длРНК є полІЦ. Але її активність може значно зростати при застосуванні комплексу з полікатіонами, до яких, зокрема, належать метильований альбумін, полілізин, гістон (В.В. Малиновская, И.Н. Захарова, Н.А. Коровина и др., 2000).

Здатність до індукції ІФ проявляють і низькомолекулярні речовини різноманітної хімічної природи, більшість яких має в складі молекул різні типи гетероциклічних структур, їх коло досить широке і нараховує сотні речовин, що належать до різних класів хімічних сполук. На відміну від полімерів і, перш за все, полірибонуклеотидів у низькомолекулярних індукторів практично неможливо встановити чіткий зв'язок між їх структурою, наявністю тих чи інших груп та здатністю до індукування ІФ (И.Г. Маринич, М.С. Парамонова, М.К. Ерофеева и др., 1997). Існують певні несистематизовані спостереження, які свідчать про можливість кореляції між належністю до певного класу хімічних речовин та інтенсивністю індукції ІФ типами клітин, що продукують ІФ у відповідь на певний індуктор, типами індукованого ІФ, кінетикою індукції тощо (В.В. Малиновская, И.Н. Захарова, Н.А. Коровина и др., 2000).

Низькомолекулярні речовини здебільшого є активними індукторами лише in vivo. Цілком можливо, що в цьому випадку індукція ІФ може бути не прямою, а опосередкованою. Ймовірно, відносно до більшості індукторів ІФ механізми індукції іn vitro та in vivo досить різні, що має не тільки теоретичне, а й практичне значення при застосуванні індукторів ІФ у медичній практиці (Ю.П. Харченко, А.М. Михайлова, І.В. Юрченко, С.О. Костенко, 2004).

Іншою групою сильних індукторів ІФ іn vitro є речовини, що належать до метаболічних активаторів та інгібіторів клітинних синтезів, незважаючи на досить різну структуру цих сполук. Синтез ІФ індукують, зокрема, інгібітори транскрипції та білкового синтезу. Метаболічні інгібітори (актиноміцин Д, циклогексимід) можуть не тільки самостійно індукувати синтез ІФ, а й слугувати як агенти, що значно посилюють їх продукцію, індуковану іншими чинниками. Цей феномен одержав назву суперіндукції ІФ і може використовуватись при одержанні ІФ у різних системах іn vitro (Ю.П. Харченко, А.М. Михайлова, І.В. Юрченко, С.О. Костенко, 2004).

Імунні ІФ II типу за механізмами індукції відрізняються від ІФ І типу. Загалом, індукуючими агентами для ІФ II типу є ті фактори, які сприяють активації Т-клітин. Перш за все, індукторами у-ІФ є мітогени (цитокіни для некомітованих лімфоцитів і специфічні антигени для комітованих лімфоцитів). Індукторами, переважно, у-ІФ є компоненти бактеріальних клітин та деякі продукти їх життєдіяльності, зокрема ендотоксини. Важливими в цьому відношенні є бактеріальні полісахариди. Імунні ІФ можуть індукуватись іn vitro, зокрема, під дією пектинів різного походження. Деякі з них виявились сильними індукторами іn vitro у-ІФ, придатних для ветеринарного та медичного застосування. Разом з тим, мітогени, такі як ліпополісахарид та фітогемаглютинін, можуть водночас бути індукторами й а-ІФ (Ю.П. Харченко, А.М. Михайлова, І.В. Юрченко, С.О. Костенко, 2004).

Згідно з сучасним уявленням, ядерні репресори генів ІФ є досить лабільними білками і дуже швидко поновлюються, тому навіть помірне зниження швидкості білкового синтезу в клітині внаслідок дії факторів різного ґенезу призводить до порушення швидкості їх нормального заміщення. Внаслідок цього активатори транскрипції генів ІФ можуть зв'язуватись із специфічними регуляторними ділянками ДНК і запускати транскрипцію. Хоча гіпотеза виснаження репресорів генів ІФ внаслідок навіть незначних оборотних порушень клітинних синтезів як механізму індукції ІФ була висловлена ще 27 років тому, вона і досі багато в чому пояснює феномен індукції ІФ, їх загальних механізмів дії та значення системи ІФ для гомеостазу клітин і організму в цілому. У рамках цих уявлень Транскрипція генів ІФ може являти собою один з компонентів захисної реакції клітини у відповідь на низку ушкоджуючих факторів (Ю.П. Харченко, А.М. Михайлова, І.В. Юрченко, С.О. Костенко, 2004).

Широке впровадження в клінічну практику різноманітних форм рекомбінантних ІФ не виключає застосування індукторів ендогенних ІФ, які використовуються в схемах Лікування як самостійно, так і в поєднанні з іншими лікарськими засобами (В.М. Козько, Д.В. Кацапов, Г.І. Граділь, 2000).

Частота порушень ІФ-статусу, розширення уявлень про спектр захворювань, при яких необхідна терапія препаратами ІФ, стимулювали дослідження з вивчення індукторів ІФ на початку в експерименті, а пізніше і в клініці.

Індуктори ІФ дозволяють збалансувати синтез ендогенних ІФ. Зокрема, це дає змогу стимулювати продукцію всіх численних його різновидів, що є певною мірою більш фізіологічним явищем. При цьому з'являється можливість зменшити уведення необхідної концентрації екзогенного ІФ, що має важливе значення в схемах, які передбачають довготривале застосування цих препаратів. До того ж кінетика вивільнення ендогенних ІФ, незважаючи на нижчі його дози в порівнянні з такими в разі застосування екзогенних ІФ, є більш сталою та наближеною до умов природної індукції.

При багатьох захворюваннях застосування індукторів ІФ має ряд переваг перед уведенням екзогенних ІФ. Індуктори стимулюють вироблення власних ІФ, які не володіють антигенністю. При цьому їх синтез знаходиться під контролем ІФ і білків-репресорів й не досягає рівня, здатного проявляти негативну дію.

Окрім загальних вимог, які пред'являють до фармакологічних препаратів всіх індукторів ІФ, що можуть використовуватись у клініці, важливим є вся низка властивостей, яка дозволяє охарактеризувати їх специфічну активність щодо індукції ІФ. При цьому слід мати інформацію про оптимальний спосіб уведення, дози та схему застосування препарату для досягнення максимальної індукції, знати її кінетику, спектр клітин, в яких відбувається продукція ІФ, типи індукованого ІФ тощо (Ф.И. Ершов, 2003).

Хоча немало речовин різних хімічних класів здатні до індукції ІФ іn vitro, можливість їх застосування в медицині обмежується токсичністю. Тому вимоги щодо застосування того чи іншого препарату як індуктора ІФ повинні поєднувати, з одного боку, його високу ефективність з урахуванням перерахованих вище факторів, а з іншого - низьку токсичність та високе значення терапевтичного індексу. Слід зазначити, що таких речовин відносно небагато. На цей час індуктори ІФ, які знайшли своє застосування в медичній практиці, належать практично до всіх основних груп, що були розглянуті вище.

Так, у клінічну практику для застосування як індукторів ІФ було рекомендовано деякі з препаратів природних длРНК, зокрема длРНК фаґа λ (препарат під назвою ларифан) та длРНК з дріжджів (препарат під назвою ридостин). Хоча синтетичні гомополімерні длРНК є сильними інгібіторами синтезу білка та досить цитотоксичними речовинами, що обмежує їх застосування in vivo, деякі представники цього класу були свого часу рекомендовані як лікарські засоби для індукції ІФ. Це полігуацил - комплекс поліГ та поліЦ та полудан - комплекс поліА і поліУ (В.Б. Матюшичев, А.А. Потапенко, А.А. Дементьев, И.Н. Соколов, 2002).

Декілька препаратів з гетероциклічними структурами у складі молекули виявились відносно нетоксичними в поєднанні з високою терапевтичною ефективністю і були запропоновані та впроваджені як індуктори ІФ для клінічного застосування. Це, зокрема, амізон, аміксин, протефлазид та інші (И.З. Самосюк, 1998; И.Г. Маринич, В.К. Болдасов, Г.С. Игнатьева и др., 1999; А.Н. Слепушкин, Л.Н. Власова, 2001).

Амізон являє собою 4-(М-бензил) амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид, препарат з інтерфероногенною, протизапальною та імуномодулювальною дією, є ефективним індуктором ІФ in vivo.

Інтерфероногенна активність амізону in vivo може бути порівняна з аналогічною для полІЦ. При цьому, амізон індукує ІФ за різних способів застосування, а саме при пероральному, внутрішньом'язовому, ректальному, він може використовуватись у вигляді різних лікарських форм - таблеток, мазей, супозиторіїв. Навіть при місцевому застосуванні у вигляді аплікацій мазей або водних розчинів амізон викликає індукцію ІФ у клітинах різних систем і органів. Він сприяє нормалізації імунологічних показників, зниженню інтенсивності перекисного окиснення ліпідів (R.A. Seder, A. V. Hill, 2000).

На моделі експериментальної грипозної інфекції була переконливо доведена висока активність амізону як індуктора ендогенного ІФ, який не поступається за інтерфероногенною активністю тилорону. Саме виражений інтерфероногенний ефект амізону зумовив його перспективність у лікуванні і профілактиці різних захворювань вірусної етіології (Н.В. Шабалина, B. В. Длин, В.В. Малиновская и др., 1995; К.Ю. Шаталин, А.Ю. Звонарев, 1995).

Останніми роками, завдяки широкій інформованості клініцистів про властивості амізона, його доступності за вартістю і відсутності побічних ефектів препарату, на відміну від інших нестероїдних протизапальних засобів, показання для його клінічного застосування значно розширилися (К.Ю. Шаталин, А.Ю. Звонарев, 1995).

Результати проведених досліджень свідчать про високу ефективність амізону при лікуванні хворих на Грип. Амізон призначали в дозі 0,25-0,5 г 3-4 рази на добу після їди одночасно з комплексом антиоксидантів (Вітаміни А, Е, С) і проведенням неспецифічної детоксикації. Чим раніше з моменту прояву клінічних симптомів грипу призначали амізон, тим швидшим і повним був ефект препарату. Ефективним було призначення амізону в ударній дозі (1,5 г препарату на один прийом) у комплексі з аскорбіновою кислотою (2-3 г), частим питтям відварів лікарських трав з потогінною і сечогінною дією (К.Ю. Шаталин, А.Ю. Звонарев, 1995).

Отримані позитивні результати від застосування амізону в пульмонології для оптимізації лікування хворих на пневмонію вірусно- бактерійної і хламідійної етіології, у тому числі орнітозної і грипозної (М.Д. Чемич, Н.І. Ільїна, 2001; І.В. Шестакова, О.К. Дуда, І.М. Губенко, 2002). Включення амізона в комплексну терапію при цій патології сприяло зниженню тривалості гарячкового періоду та інших проявів інфекційного токсикозу, швидкому зникненню запального процесу в бронхах і легенях, попередженню затяжного і рецидивного перебігу захворювання.

Таким чином, завдяки широкому спектру фармакологічної активності, поєднанню протизапальної, жарознижувальної, антиоксидантної, інтерфероніндукуючої та імуномодулювальної дії амізону, препарат необхідно широко застосовувати у пацієнтів на вірусні і бактерійні інфекції, Запальні захворювання різного генезу і патологічні стани, що супроводжуються больовим синдромом.

Іншим низькомолекулярним індуктором ІФ є аміксин, що відноситься до класу флуоренів (В.К. Таточенко, 2001). Аміксин стимулює утворення в організмі альфа, бета і гамма-ІФ. Основними продуцентами ІФ у відповідь на уведення аміксина є клітини епітелію кишечника, гепатоцити, Т-лімфоцити і нейтрофіли. Механізм антивірусної дії пов'язаний з інгібуванням трансляції вірусоспецифічних білків в інфікованих клітинах, у результаті чого пригнічується репродукція вірусів (М.В. Скачков, А.И. Смолягин, В.М. Боев и др., 2001). Використовується як у вигляді таблеток, так і в ін'єкційній формі. In vitro аміксин індукує ІФ лише в лейкоцитах і не індукує його в разі перещеплюваних ліній клітин людини. Препарат сумісний з антибіотиками і засобами традиційного лікування вірусних і бактерійних захворювань (В.К. Таточенко, 2001).

Згідно даних М.А. Андрейчина (1999), аміксин у 2 рази скорочує терміни видужання хворих на ГРВІ порівняно з пацієнтами, які отримували загальноприйняте лікування, значно зменшує частоту розвитку бактерійних ускладнень за рахунок стимуляції продукції ІФ, стовбурових клітин кісткового мозку та посилення антитілоутворення.

Про ефективність аміксину при ГРВІ свідчать також результати роботи, що отримані Е.П. Сельковою та Г.Ю. Нікітіною. Ними встановлено, що у групі хворих, які отримували аміксин, гарячковий період скоротився у 1,2 разу, тривалість головного болю зменшилась на 1,3 разу порівняно із хворими, які отримували базисну терапію. Катаральні явища зникали на 3-4-й день лікування.

До теперішнього часу виявлено біля десяти найбільш перспективних індукторів ІФ, придатних для клінічного застосування. Найбільш відомі з них, що входять у клас синтетичних з'єднань мономерів (флуаренів й/або азотистих основ) - це камедон, а з класу синтетичних сполук полімерів (полі-А, полі-У, полі-Г, полі-Ц) - полудан і полігуацил.

Із класу природних низькомолекулярних індукторів ІФ (наприклад, з поліфенолів - похідних гасиполу) виділяють мегасин, кагоцел, саврац, рагосин, газалідон. Високомолекулярні індуктори цього класу (полімери у вигляді двоспіральних РНК) - це ларифан і ридостин (В.К. Таточенко, 2001).

Інший клас, названий індукторами ІФ, включає: метилксантини (теофілін, теобромін, еуфілін, дипіридамол, кофеїн), похідні ізохіноліну (папаверин, но-шпа). В цю ж групу входять похідні імідазолу (дибазол).

Препаратами групи «офіційних» індукторів ІФ є похідні бензофурану (кордарон) і похідні сполуки хромену (інтеркордин). Індуктори ІФ володіють однією унікальною властивістю - здатністю проявляти інтерфероноіндукцію відносно широкого спектра вірусів (О.В. Кладова, О.В. Шамшева, 2005).

Ефективними низькомолекулярними індукторами ІФ, які використовують в медичній практиці, є солі акридоноцтової кислоти. Так, зокрема в Україні зареєстровано та дозволено до застосування під назвою циклоферон препарат, який розроблений в Росії і запатентований в США і низці країн Європи, що являє собою 4-метилглюкамінову сіль акридоноцтової кислоти (И.З.Самосюк, 1999). Препарат викликає утворення a-, ß-, y-ІФ в організмі.

При вивченні захисної дії циклоферону на моделі грипозної інфекції у білих мишей, встановлено, що він викликає індукцію ІФ і призводить до збільшення тривалості життя мишей, пригнічення репродукції вірусів у легенях (С.А. Сколибог, А.В. Комогоров, Т.Б. Спиридонова, 2002; Г.М. Сысоева, В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко, 2004).

Автори, які проводили вивчення дії циклоферону при захворюваннях з бронхолегеневою патологією відмічають, що цей препарат індукує вироблення в організмі раннього a-ІФ, проявляє м’який імунокоригуючий ефект, стимулюючи нейтрофіли периферичної крові, збільшує їх протизапальний потенціал і можливість до високої генерації активних форм кисню. Все це обґрунтовує показання до застосування його при вірусних респіраторних інфекціях (Е.П. Селькова, 2000; В.Н. Минеев, 2006).

Встановлено також, що включення циклоферону в комплексну терапію хворих на ГРВІ супроводжувалося вираженим терапевтичним ефектом. При цьому покращувалися не тільки клінічні показники, але й відновлювався імунний Гомеостаз, скорочувалися терміни госпіталізації хворих (С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина, 1995; С.М. Михеев, 2000).

Окрім речовин, які зареєстровані як індуктори ІФ, є чимало лікарських засобів, котрі здатні до індукції ІФ, здебільшого in vitro. Чимало препаратів, що є імуномодуляторами, можуть індукувати синтез ІФ в організмі (В.Н. Кидалов, А.А. Хадарцев, Г.Н. Якушина, 2001; И.З. Самосюк, 1999; Р.И. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2000). Прикладами таких препаратів є левамізол, продигіозан та схожі до них, за механізмами дії, речовини. Індукторами ІФ виступають також пробіотики, які починають широко застосовувати в наш час. Здатність до індукції ІФ виявляють також певні препарати, зареєстровані як противірусні речовини. Індукція ІФ ними здатна підсилювати противірусний ефект препаратів, обумовлений іншими механізмами (В.Н. Кидалов, А.А. Хадарцев, Г.Н. Якушина, 2001).

Таким чином, результати досліджень показали безсумнівну перспективність застосування індукторів ІФ для лікування і профілактики гострих вірусних і вірусно-бактерійних інфекцій, а також для корекції розладів як інтерферонового, так і імунного статусів.

Зараз індуктори ІФ, як антивірусні препарати, у своїй більшості проходять стадію лабораторно-доклінічного вивчення, хоча є обнадійливий результат застосування цих препаратів при грипі та інших ГРВІ. Передбачається, що в недалекому майбутньому напрями клінічного застосування інтерфероноіндукторів можуть бути розширені (В.П. Сухинин, В.В. Зарубаев, В.Г. Платонов и др., 2000).

В останній час на фармацевтичному ринку з'явився новий вітчизняний препарат протефлазид, який являє собою рідину зеленого кольору з характерним запахом, у склад якої входять флавоноїдні Глікозиди, виділені з Deschampsia саеsріtоsа L та Calamagrostis epigeios L. В 1 мл міститься 0,3 мг суми карбонових кислот у перерахунку на яблучну кислоту, 0,32 мг флавоноїдів у перерахунку на рутин, а також допоміжні речовини: спирт етиловий, Вода (В.Д. Москалюк та співавт., 2006).

При застосуванні per os протефлазид всмоктується частково в шлунку та здебільшого в тонкому відділі кишечнику. На неінфіковані клітини, де не спостерігається підвищеної активності вірусоспецифічних ферментів, препарат практично не діє, а пригнічує фермент тільки у вірусомодифікованих клітинах. Протефлазид для внутрішнього застосування показаний для лікування хворих на: грип та інші ГРВІ; простий герпес 1-го, 2-го типу та оперізувальний герпес; як один із компонентів при комплексному лікуванні хворих із тяжким імунодефіцитом при ВІЛ-інфекції (у хворих на СНІД); для комплексного лікування хворих на гепатит В та С.

Препарат застосовують внутрішньо краплями, нанесеними на грудочку цукру, за схемою: 1-й тиждень - по 5 крапель 3 рази на добу; 2-3-й тиждень - по 10 крапель 3 рази на добу; 4-й тиждень - по 8 крапель 3 рази на добу. Добова доза для дорослих - 30 крапель.

За даними авторів (В.Д. Москалюка, М.А. Андрейчина, 2006), протефлазид досить ефективний при грипі та інших ГРВІ. При його застосуванні спостерігалося скорочення тривалості головного болю, різі в очах, порівняно з хворими, які отримували базисну терапію.

Відмічено також скорочення тривалості кашлю, нежитю, гарячки. Тахікардія зникала, в середньому на 2-3-й день лікування, а у хворих, котрі отримували базисну терапію - на 7-8-й день.

Проведене лікування за допомогою протефлазиду у хворих на ГРВІ сприяло нормалізації показника Т-лімфоцитів CD3⁺ та співвідношення CD4⁺/CD8⁺-лімфoцитів. Спостерігалася також тенденція до зростання числа Т-лімфоцитів-хелперів (В.Д. Москалюк, 2006).

У таблиці 3 наведені індуктори ІФ, які мають найбільше практичне значення.